VVZ-149는 GlyT2와 5HT2A에 길항작용을 갖고 있는 다중표적 진통제이다. GlyT2와 5HT2A 모두 통증의 발생과 전달에 중요한 역할을 하고 있음은 이미 알려져 있었고, GlyT2나 5HT2A에 선택적으로 길항작용을 하는 약물들을 개발하려는 노력들이 있어 왔으나 단일표적 치료제의 한계로 인해 성공적이지 못하였다. 반면에 VVZ-149는 상기 두 수용체를 동시에 억제함으로서 상승작용에 의한 우수한 진통효과를 보이는 것으로 나타났다. 이에 수술후통증 치료용 정맥 주사제로 임상1상 시험을 실시하였으며 내약성과 안전성이 확인하였다. 또한 앞서 실시한 임상 2상 중간분석 결과 기존의 시험 설계가 시험 약물의 opioid 절감 효과를 검증하기에 적절치 않은 것으로 판명되었다. 이에 따라 바닥 효과를 극복할 수 있는 새로운 시험 계획을 수립하여 새로운 임상 2상 시험을 실시하고자 한다. 

본 임상 2 상 시험은 진통제 신약후보물질인 VVZ-149주사의 효능과 안전성을 평가하기 위하여 무작위 배정, 이중 맹검, 평행군, 위약대조 시험으로 설계되었으며, 시험 약물의 투여 개시 시점을 수술 종료 약 한시간 전으로 설정하였다. 

<1차 목적> 
수술 후 통증에 대한 VVZ-149의 효능평가 (부하용량 1.8 mg/kg for 0.5h + 유지용량 1.3 mg/kg/h for 9.5 h) 

<2차 목적> 
- PK/PD 상관관계 평가 
- VVZ-149의 안전성 평가  

시험군 (VVZ-149 주사) 
VVZ-149주사를 생리식염수에 섞어 정해진 용량용법 (부하용량 1.8 mg/kg for 0.5h + 유지용량 1.3 mg/kg/h for 9.5 h)에 따라 10시간 동안 정맥 점적주입 한다. 또한 적절한 통증제어를 위하여 fentanyl 연속주입(basal infusion, 5µg /hr)을 기본적으로 투여하며 환자의 요구에 따라 fentanyl 자가주입 (PCA, 5µg bolus, 3분간 lockout)을 추가로 투여한다. 

위약군 (생리식염수) 
위약을 생리식염수에 섞어 시험군과 동일한 용량용법으로 10시간 동안 정맥 점적주입하고, 동시에 적절한 통증제어를 위하여 fentanyl 연속주입 (basal infusion, 5µg /hr)을 기본적으로 투여하며 환자의 요구에 따라 fentanyl 자가주입 (PCA, 5 µg bolus, 3분간 lockout)을 추가로 투여한다.  

상세내용

VVZ-149주사를 생리식염수에 섞어 10시간 동안 정맥 점적주입 한다. 
부하용량 1.8 mg/kg for 0.5h + 유지용량 1.3 mg/kg/h for 9.5 h 
적절한 통증제어를 위하여 fentanyl 연속주입(basal infusion, 5µg /hr)을 기본적으로 투여하며 환자의 요구에 따라 fentanyl 자가주입 (Patient controlled anesthesia (PCA), 5µg bolus, 3분간 lockout)을 추가로 투여한다.     

상세내용

위약을 생리식염수에 섞어 시험군과 동일한 용량용법으로 10시간 동안 정맥 점적주입한다. 
적절한 통증제어를 위하여 fentanyl 연속주입 (basal infusion, 5µg /hr)을 기본적으로 투여하며 환자의 요구에 따라 fentanyl 자가주입 (Patient controlled anesthesia (PCA), 5 µg bolus, 3분간 lockout)을 추가로 투여한다.    

Postoperative Pain

1. 만 25세 이상 70세 이하의 환자 
2. 남성 환자, 여성인 경우에는 폐경 후 여성이거나 신체적으로 가임이 불가능한 여성 
3. 수술 직후 측정한 안정 시 통증 강도 (Numeric rating scale, NRS)가 5 이상인 자 
4. 연구 대상질환에 대해 수술을 받은 자 
5. 시험에 참가하기 전에 서면 동의서를 제출할 수 있는 자 
6. 시험자 및 담당자와 분명한 의사소통이 가능한 자 
7. 체중이 100kg미만이고 BMI (Body Mass Index) 가 35 미만인 자 

수술적 요인 
• 응급수술 또는 계획되지 않은 수술 
• 재수술 (예: 같은 질환에 대해 30일 이내에 수술) 
• 수술 전부터 수술 부위에 암과 관련된 통증을 지니고 있는 자 
2. 환자 특성 
• 폐경전 여성 혹은 가임 여성, 임신 또는 모유 수유자 
• 만성 통증으로 진단 받은 자 (예: 기저 상태에서 NRS (Numeric rating scale) 10점 중 4점 이상의 지속적인 통증) 
• 불안정하거나 잘 조절되지 않는 정신 질환 (예: 치료되지 않은 외상후스트레스 장애, 불안, 우울증)을 지닌 자. 안정적으로 항우울제와 항불안제 (30일 이상 같은 용량)를 복용하는 환자는 참여 가능함. 
• 불안정한 의학적 상태 (예: 불안정형 협심증, 울혈성 심부전, 신부전, 간기능부전, AIDS)를 지닌 자 
• 스크리닝 시 심전도 측정치중 QRS >200msec 이거나 QTc (QT interval) > 450msec 인 자 
3. 약물, 알코올, 약리학적 고려 사항 
• 스크리닝 전 12개월 이내에 알코올, 아편제, 기타 약물 남용 및 의존성의 과거력이 있는 자. 
• 스테로이드, 오피오이드, 항정신병 약물을 현재 사용 중이거나 최근에 (수술 전 30일 이내) 사용한 자 
• 수술 전 24시간 이내에 알코올을 섭취한 자 
• 수술 전 24시간 이내에 비마약성 진통제나 (COX (Cyclooxygenase)-2 억제제 포함) 비스테로이드성 소염제 (NSAID)를 사용한 자 
• 수술 전 7일 이내에 한약 제제나 기능 식품 (chaparral, comfrey, germander, jin bu huan, kava, pennyroyal, skullcap, St. John's wort, valerian 등)을 사용한 자 
4. 마취제 및 기타 제외 사항: 
• 수술과 관련하여 신경계 약물이나 부분 마취제를 사용한 자 
• 수술 중이나 수술 전후, 또는 수술 전 24시간 이내에 비경구투여 케타민 (모든 용량)이나 리도카인 (>1mg/kg)을 사용한 자 
• 오피오이드에 과민 반응이 있는 자 
• 수술 전 30일 이내에 다른 임상시험용의약품을 투약한 자 

통증 강도

PCA 투여 후, 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24 시간

Fentanyl 소모량 및 요청 횟수

0-24 시간동안 2시간 간격

구제 약물의 소모량 및 요청 횟수

0-24 시간 동안, 2시간 간격

통증 강도의 변화 및 변화 합

PCA 투여 후, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24 시간

임상시험용의약품에 대한 전반적인 환자 만족도

PCA 투여 후 10시간, 24시간

PK/PD 상관관계

PCA 투여 후 8 시간

Fentanyl 및 구제약물 총 소모량

0-24 시간 동안, 2시간 간격