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본 임상연구의 목적은 KIT exon 9 변이가 있는 전이성 또는 절제불가능 GIST 의 아시아 환자를 대상으로 1 차 선택 치료로서 Imatinib 800mg/day 로의 용량 증량 가능성과 고용량 Imatinib 의 활성과 안전성을 평가하는 것이다.

위장관기질종양 (GIST)은 가장 흔히 발생하는 위장관의 중간엽 종양이며, Cajal  의  간질세포  또는 그 전구체로부터 발생하는 것으로 여겨진다.  GIST  는 위 (60%),  소장 (25%),  직장 (5%)     및 식도 (2%)에서 가장 흔히 발생하며, 나머지 8%는  장간막,  담낭,  충수  및  췌장과  관련이 있다. 1 원발성 질환 환자의 경우, 예후와 위험의 층화는 종양의 크기와  조직학  상에서  유사분열의 개수에 따라 결정된다. 2

KIT tyrosine kinase (CD117)는 GIST 의 95%에서 강력하게 발현되는 145kDa 의 막통과 당단백 (transmembrane glycoprotein)이다. 92%의 종양에서 KIT 의 변이가 보고되었고 exon 11 (66%), exon 9 (13%), exon 13 (1.2%) 및 exon 17 (0.6%)에서 변이가 가장 흔하게 나타났다. 3 약 5%의 GIST 는 PDGFRA (혈소판유래성장인자수용체 알파)를 발현시키는 유전자에서 활성 변이가 관찰된다. 약 12%의 종양은 KIT 나 PDGFR (자연형 표현형)에서 검출되는 변이가 없었다. Exon
11 변이 환자는 주로 저위험군에 포함되고 exon  9  변이는  더  공격적이고  악성인  종양과  관련이 있으므로 예후와 위험의 층화는 이들 변이와도  관련되어 있다. 1  또한,  이것은  치료에 대한 임상적 반응과도 관련이 있다. 

대상자들은 4 주 ~ 12 주 동안 Imatinib 400mg/day 를 투여하고 400mg/day 의 내약성이 우수하다면 다시 4 주 동안 600mg/day(300 mg 1 일 2 회 경구투여)로 증량하며 600mg/day 의 내약성이 우수하다면 질환 진행, 수용되지 않는 독성, 또는 동의 철회가 발생할 때까지 800mg/day(400 mg 1 일 2 회 경구투여)로 증량하여 투여할 것이다.
다음 독성이 전혀 발생하지 않는 경우 Imatinib 이 내약  가능하다고  간주된다: (1)  어느 용량에서든 grade 3 또는 4 의 비 혈액학적 독성, (2) 순응도 80% 이하를 초래하는 grade 2 비 혈액학적 독성, (3) 열성 호중구감소증, (4) 7 일 이상 지속되는 grade 3 이상의 호중구감소증, (5) grade 4 혈소판감소증, 또는 (6) 임상적으로 유의한 출혈이  동반되거나  7 일  이상  지속되는 grade 3 혈소판감소증

영문

The objective of this study is to assess the feasibility of dose escalation of imatinib to 800 mg/day and activity and safety of imatinib at an escalated dose as a first-line treatment in Asian patients with metastatic or unresectable GIST harboring KIT exon 9 mutation.

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most common mesenchymal tumour of the gastrointestinal tract, and are thought to arise from the interstitial cells of Cajal, or their precursors. GISTs most commonly occur in the stomach (60%), small intestine (25%), rectum (5%) and oesophagus (2%), with the remaining 8% being associated with the mesentery, gall bladder, appendix and pancreas.1 For patients presenting with primary disease, prognosis and risk stratification has been related to the size of the tumor and the mitotic count on histology.

The KIT tyrosine kinase (CD117) is a 145kDa transmembrane glycoprotein that is strongly expressed in 95% of GISTs. Mutations in KIT have been reported in up to 92% of tumours3 with the most common variations in exon 11 (66%), exon 9 (13%), exon 13 (1.2%) and exon 17 (0.6%). Approximately 5% of GISTs have activating mutations in the gene encoding PDGFRA (platelet derived growth factor receptor alpha). Around 12% of tumors have no detectable mutations in KIT or PDGFR (wild type phenotype). Prognosis and risk stratification has also been linked to these mutations as patients with exon 11 alterations predominantly fall into a low risk group and exon 9 mutations are linked to more aggressive, malignant tumors.1 This also correlates with clinical response to treatment.

The patients will receive 400 mg per day of imatinib for 4 weeks, and then escalated dose of 600mg per day (300 mg po bid) for 4 weeks if tolerable to 400 mg per day, and then escalated dose of 800 mg per day (400 mg po bid) until disease progression, unacceptable toxicity, or consent withdrawal if tolerable to 600 mg per day.
Imatinib is considered tolerable if none of following toxicities occur ; (1) grade 3 or 4 non-hematologic toxicity at a given dose, (2) grade 2 non-hematologic toxicity resulting in compliance < 80%, (3) febrile neutropenia, (4) grade 3 or more neutropenia for > 7 days, (5) grade 4 thrombocytopenia, or (6) grade 3 thrombocytopenia with clinically significant bleeding or for > 7 days.     

국문

시험약: Imatinib(글리벡)
용량, 처방, 치료 주기 : 4-6주동안 imatinib 400mg/day투여 내약성이 우수하다면 다시 4주동안 imatinib 600mg/day의 내약성이 우수하다면 질환진행, 수용되지 않는 독성, 또는 동의철회가 발생할 때까지 800mg/day로 경구 투약

영문

Drug :Imatinib(Glivec)
Dose, prescription, treatment cycle: 400mg/day imatinib for 4-6 weeks, if tolerability of imatinib 600mg/day for another 4 weeks, 800mg until disease progression, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent Oral administration as /day

상세내용 영문

Drug :Imatinib(Glivec)
Dose, prescription, treatment cycle: 400mg/day imatinib for 4-6 weeks, if tolerability of imatinib 600mg/day for another 4 weeks, 800mg until disease progression, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent Oral administration as /day

영문

Gastrointestinal stromal tumor

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2-year progression-free survival

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Evaluate tumor response every 12 weeks after the first dose of Imatinib.

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Safety

영문

Safety, disease control rate at 24 weeks, response rate, overall survival (OS), PK of Imatinib (Cmin), drug compliance, and success rate of imatinib dose escalation