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면역요법은 TKI-불응성 GIST의 결과를 개선하기 위한 새로운 전략이 될 수 있다. GIST에서의 면역 반응에 대한 현재의 지식은 여전히 다른 암 유형에 비해 제한적이지만, 여러 데이터에서 면역요법이 돌연변이-관련 원발성 및 이차성 TKI 내성을 극복하는 방법이 될 수 있는 것으로 시사되었으므로, 이에 대한 탐색이 필요하다. 

PD-1-PD-L1 경로는 면역관문 억제제의 주요 표적 중 하나로, pembrolizumab, nivolumab을 포함한 항-PD-1 항체는 흑색종, 폐암 및 위암을 포함한 여러 암 유형에서 현저한 유효성이 이미 입증되었으며, 흑색종과 폐암에서 FDA의 승인을 받았다. PDR001은 다양한 종양 유형의 치료에 대해 연구 중인 새로운 항-PD-1 억제제로서, 진행 중인 임상시험으로부터 입수된 안전성 데이터에서 PDR001 단독요법이 대체로 내약성이 우수하고 여러 종양 유형에 걸쳐서 안전성 프로파일이 유사한 것으로 나타난다.

최근의 제II상 임상시험에서 항-PD-1 억제제인 pembrolizumab은 진행성 GIST 환자에서 약간의 유효성만 나타낸 것으로 보고되었다 . 그러나 임상시험에 등록된 GIST 환자가 단 10명으로 표본 크기가 작았고, 면역 억제에서 중요한 역할을 하는 IDO 양성 M2 대식세포에 의해 현저하게 침윤된 GIST 종양 비율이 높았다. 따라서, 진행성 GIST 환자에서 IDO 경로를 억제할 수 있는 제제와 면역관문 억제제의 병용을 평가하기 위한 추가 전략이 요구된다. 

PD-L1 발현 음성이 항-PD-1 또는 PD-L1 항체의 유효성을 배제하지는 않지만, PD-L1의 발현은 항-PD-1 또는 PD-L1 단클론성 항체의 유효성을 예측하는 유망한 생체표지자로 간주되어 왔다. 전이성 GIST에서 PD-L1의 발현에 관한 데이터는 제한적이지만, 최근 연구에서 국소 GIST 조직 검체의 부분군에서 PD-L1 발현이 관찰되며 이러한 발현이 예후와 관련이 있다는 사실이 나타났다. 전이성 GIST에서 면역요법의 역할을 확립하기 위해서는 GIST 조직을 이용한 면역 환경의 추가적인 중개 연구가 필요하며, 이와 함께 면역관문 억제제를 이용한 전향적 임상시험은 이러한 연구를 가속화할 수 있다.

최소 일차 imatinib 및 이차 sunitinib 실패 후 imatinib 재투여와 위약을 비교한 이전 제III상 RIGHT 임상시험에서 티로신 키나제 억제제 (TKI) 불응성GIST에서 지속적인 KIT 억제의 유의성이 입증되었다. 이 임상시험에서 imatinib에 의한 KIT의 억제 (PFS 중앙값 1.8개월)는 위약 (PFS 중앙값 0.9개월)과 비교해 PFS를 유의하게 연장시켰다 (HR 0.46, 95% CI 0.27–0.78; p=0.005). 제12주의 질병 조절률도 imatinib 재투여에 의해 위약보다 개선되었다 (32% vs. 5%, %, p=0.003). 

T 세포 (Treg), 자연 살해 (NK) 세포 및 대식세포와 같은 면역세포가 GIST 조직 검체에 존재하며, 그 존재 또는 활성화는 예후 또는 imatinib에 대한 반응과 관련이 있었다. Imatinib은 NK 세포와 CD8+ T 세포에 간접적으로 영향을 주기 때문에, CTLA-4 차단제와 imatinib의 병용은 마우스 GIST에서 IFN- γ 생성CD8+ T 세포를 증가시켜 imatinib의 유효성을 강화한다. 더욱이 이전 임상시험에서 imatinib은 GIST에서 IDO의 억제를 통해 항종양 T-세포 반응을 강화시키는 것으로 확인되었다. 이는 imatinib과 면역관문 억제제의 병용이 면역관문 억제제의 유효성을 강화할 수 있음을 시사할 수 있다.

이러한 배경을 토대로, 연구진은 항-PD-1 항체인 PDR001과 imatinib의 병용이 imatinib, sunitinib 및 regorafenib을 포함한 표준 TKI 요법의 실패 후 진행성 GIST 환자에서 효과적일 수 있다고 가정한다. 본 제I/II상 PDR001 + imatinib 임상시험은 진행성 GIST에서 4차 치료로서 이 요법의 안전성 및 유효성을 평가하고자 한다.

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Immunotherapy may be the novel strategy to enhance the outcomes of TKI-refractory GISTs. Although current understanding of the immune response in GIST remains limited compared to other cancer types, several data suggest that the immunotherapy may be the way to overcome the mutation-related primary and secondary TKI resistance, and the exploration is needed. 

The PD-1-PD-L1 pathway is the one of key targets for immune checkpoint inhibitor, and anti-PD-1 antibodies including pembrolizumab, nivolumab has already shown a remarkable efficacy in several cancer types including melanoma, lung cancer, and gastric cancer with approval by FDA in melanoma and lung cancer. PDR001 is a novel anti-PD-1 inhibitor under investigation for the treatment of multiple tumor types, and the available safety data from on-going clinical trials indicate that PDR001 monotherapy is generally well tolerated and the safety profile appears to be similar across different tumor types.

Recent phase II study reported that pembrolizumab, an anti-PD-1 inhibitor, demonstrated only modest anti-tumor efficacy in advanced GIST patients. However, the sample size was small with only 10 GIST patients enrolled in the study, and high proportion of GIST tumors were prominently infiltrated by IDO positive M2 macrophage, which plays important role in immune suppression. Thus, further strategies are warranted to assess the combination of immune checkpoint inhibitor with an agent which can inhibit the IDO pathway in patients with advanced GIST. 

PD-L1 expression has been regarded as a promising biomarker to predict the efficacy of anti-PD-1 or PD-L1 monoclonal antibodies, although negative PD-L1 expression do not preclude the efficacy of anti-PD-1 or PD-L1 antibodies. Although the data in regards to the PD-L1 expression in metastatic GISTs are limited, a recent study showed that the PD-L1 expression is observed in the subset of localized GIST tissue samples and its expression is correlated with prognosis. Further translational research of immune milieu using GIST tissues are necessary to establish the role of immunotherapy in metastatic GISTs, and concurrent prospective studies using immune check point inhibitors may enhance the speed of this work.

The relevance of continuous KIT inhibition in tyrosine kinase inhibitor (TKI) refractory GISTs was proven in previous phase III RIGHT study which compared imatinib rechallenge and placebo after failure of at least first line imatinib and second line sunitinib. In this study, the inhibition of KIT by imatinib was significantly associated with prolonged PFS (median PFS of 1.8 months) compared to placebo (median 0.9 month; HR 0.46, 95% CI 0.27–0.78; p=0.005). Disease control rate at 12 weeks was also improved with imatinib rechallenge than placebo (32% vs 5%, p=0.003). 

Immune cells such as T cells (Treg), natural killer (NK) cells, and macrophages are present in GIST tissue samples, and their presence or activation were related with prognosis or response to imatinib. Imatinib indirectly have an impact on NK cells and CD8+ T cells, and concurrent use of CTLA-4 blockade with imatinib augments the efficacy of imatinib in mouse GIST by increasing IFN-r producing CD8+ T cells. Moreover, previous study showed that imatinib potentiates antitumor T-cell responses in GISTs through the inhibition of IDO. This may suggest that concurrent use of imatinib and immune checkpoint inhibitors may enhance the efficacy of immune checkpoint inhibitors.

Based on this background, we assume that PDR001, an anti-PD-1 antibody, with imatinib might be effective in patients with advanced GISTs after failure of standard TKI therapies including imatinib, sunitinib, and regorafenib. In this phase I/II study of PDR001 plus imatinib, we aim to evaluate the safety and efficacy of this regimen as 4th line of treatment in advanced GIST.

국문

-	제Ib상 파트
용량 수준   -1A	: PDR001(mg),4주마다 400mg,  Imatinib 200mg. p.o.qd  3-6명
용량 수준 1(시작수준):   PDR001(mg),4주마다 400mg,  Imatinib 300mg. p.o.qd  3-6명
용량 수준 2 :  PDR001(mg),4주마다 400mg,  Imatinib 400mg. p.o.qd  3-6명

-	제II상 파트
	제Ib상 파트에서 정의한 권장 용량을 시험한다.

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-	Phase Ib part
The standard 3+3 dose escalation scheme will be applied. DLTs will be evaluated during the first cycle (4 weeks). About 12 patients will be accrued for the phase I study.
Dose level	      PDR001(mg), every 4 weeks 	 Imatinib(mg) p.o.qd 	   Patient number
-1A	                    400	                            200	                       3-6
1 (starting level)	    400	                            300	                       3-6
2	                    400	                            400	                       3-6

-	Phase II part
	Recommended dose defined in phase Ib part will be tested

상세내용 영문

-	Phase Ib part
The standard 3+3 dose escalation scheme will be applied. DLTs will be evaluated during the first cycle (4 weeks). About 12 patients will be accrued for the phase I study.
Dose level	      PDR001(mg), every 4 weeks 	 Imatinib(mg) p.o.qd 	   Patient number
-1A	                    400	                            200	                       3-6
1 (starting level)	    400	                            300	                       3-6
2	                    400	                            400	                       3-6

-	Phase II part
	Recommended dose defined in phase Ib part will be tested

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Gastrointestinal Stromal Tumors

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Maximum tolerated dose

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until 31Dec2020

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Disease control rate (DCR: objective response + stable disease) at 12 weeks(defined by RECIST v1.1)

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until 31Dec2020

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Recommended dose for expansion

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until 31Dec2020

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Progression-free survival (PFS) per the RECIST v1.1 and iRECIST

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until 31Dec2020

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OS

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until 31Dec2020

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Response rate per the RECIST v1.1 and iRECIST

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until 31Dec2020

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Toxicity profile by the NCI-CTCAE v4.03

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until 31Dec2020

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Correlation of efficacy (DCR, ORR, PFS, and OS) with potential biomarkers including CD3, CD8, PD-1, PD-L1, LAG3, TIM3, CD204 (M2 macrophage), CD169 (M1 macrophage) using multiplex IHC, -	Mutational analysis of KIT exons 9, 11, 13, and 17, and PDGFRα exons 12, 14, and 18 with direct sequencing using DNA extracted from archival tissues, newly obtained tissues at baseline, and/or at 4 weeks after the start of the study medication (biopsies at baseline and 4 weeks after study treatment are optional)

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until 31Dec2020