연구배경 및 가설 : 
불활성화된 SMADs는 미세소관(microtubule)에 결합하고, SMADs와 미세소관의 결합은 TGFβ 신호전달체계의 negative regulator로 작용한다. 미세소관이 파괴되면 SMADs 2,3,4가 분비되고, 핵전위와 SMADs의 인산화를 촉진시키므로, 미세소관의 불안정화는 TGFβ 신호전달체계에서 핵심적인 역할을 하게 된다. 
STAT3를 발현하는 종양은 IL-6, IL-10, VEGF와 같은 면역억제성 용해인자를 분비하고, 수지상세포의 MHC class II 물질의 발현을 억제하여, 수지상 세포의 항원 발현 능력을 저하시킨다. 미세소관을 공격하는 약제들(MTAs)은 STAT3 인산화 억제를 통해서 신호전달체계를 불활성화 시켜, 수지상세포의 성숙을 복원하고 STAT3 활성화 종양의 항종양효과를 나타낸다. 
CKD-516은 새로운 미세소관 파괴 약제로, 1상 연구에서 진행성 고형암에서 안전성이 확인되었고, 면역증강효과를 보였다. 면역 활성, 면역 비활성 종양 모델 모두에서, CKD-516은 PD-1 항체와의 병합요법에서 상승효과를 보였다. 
치료제가 없는 불응성 고형암에서, CKD-516과 durvalumab의 병합 요법은 임상 결과의 개선을 가져올 수 있을 것으로 예상된다. 임상 및 비 임상연구 결과를 바탕으로 CKD-516과 durvalumab의 병합 요법은 허용 가능한 안전성 결과를 보여주었다.  

연구 개요 :
1) 연구 개요
본 연구는 CKD-516과 durvalumab의 병합요법을 위한 CKD-516의 최대내약용량 결정과, 안전성, 유효성 평가를 위한 단일기관, 공개, 비무작위 1상, 용량 증량 연구이다.
세 가지 용량 증량 코호트는 durvalumab과 CKD-516의 병합투여로 계획되어 있다
최장 28일의 검진 기간을 거쳐 최대 28일의 치료주기(총 48주의 치료기간)를 12회까지 받게 되며, 그 뒤 24주의 추적관리 기간이 이어진다. 환자는 최대 12 사이클 동안 또는 중단 기준이 충족될 때까지 치료할 수 있다(제4.3.2절). 12주기 치료 완료 후 연구팀과 협의 후 치료를 계속할 수 있다. 반응 평가는 연구 약물의 복용 지연과 관계없이 8주마다 실시된다. 안전성 평가는 각 연구 약물 투약 방문 시마다 실시된다.

2) 용량 증량 (1단계)
전통적인 3+3 용량 증량 디자인에 따라서 durvalumab과 병합요법에 사용할 CKD-516 용량을 결정하고, 안전성과 내약성을 평가한다. Durvalumab 1500 mg에 CKD-516은 단계별로 3가지 용량(9, 11, 13 mg/m2)이 투여될 예정이고, 각 용량 단계에는 3명에서 6명의 환자가 등록된다. 각 용량 단계에 등록된 모든 환자의1주기의 치료가 종료된 이후에 안전성 평가 모임을 통해서 안전성자료를 확인하고, 다음 단계의 용량에 환자 모집 여부를 결정한다.   
각 용량 단계에서 최소 3명의 환자가 DLT에 대해 평가되어야 한다. 허용에 대한 규칙은 다음과 같다. 
•	모든 잠재적으로 DLT 평가 대상 환자가 DLT(3명 중 0명) 없이 28일 DLT 기간을 완료하면 내약성이 있는 용량 단계로 간주된다.
•	DLT 평가 대상 환자 3명 중 1명이 DLT인 경우 총 6명의 환자를 위해 3명이 추가 등록된다. 6명의 환자에게 1 DLT가 있는 경우 용량은 견딜 수 있는 것으로 간주된다. MTD는 2-6명의 평가 가능한 환자에게 2개 이상의 DLT가 있는 경우에 도달한다.
•	안전성을 추가로 평가하기 위해 허용되는 최고 용량 수준에서 총 6 - 9 DLT 평가 대상 환자를 위해 3명의 환자를 추가로 등록할 수 있다. 6명의 환자에게 0~1 DLT가 있거나 7~9명의 환자에게 2 DLT가 있는 경우 용량은 허용 가능한 것으로 간주된다.

3) 확장 코호트 (2단계)
2단계는 특정 고형종양에서 CKD-516 2상 권장 용량(recommended phase 2 dose, RP2D)과 durvalumab 병합 요법의 효능을 평가하는 탐색적 연구이다.  
1군: 대장암
2군: 췌장암, 담도암, 위암, 식도암

durvalumab과 CKD-516의 병합투여

[Cohort 1] : 용량 증량단계
-1단계 : CKD-516 : 9mg/m2, 2회 + Durvalumab 1500mg 매 4주
-2단계 : CKD-516 : 11mg/m2, 주 2회 + Durvalumab 1500mg 매 4주
-3단계 : CKD-516 : 13mg/m2, 주 2회 + Durvalumab 1500mg 매 4주
전통적인 3+3 용량 증량 디자인에 따라서 durvalumab과 병합요법에 사용할 CKD-516 용량을 결정하고, 안전성과 내약성을 평가한다.
용량 증량에 대한 안전성의 DLT 관찰 기간은 CKD-516의 처음 6회 용량의 안전성과 허용가능성을 모니터링하기 위한 목적으로 1일 1주기 내에서 시작하는 28일로 정의된다. DLT를 평가하려면 환자가 Durvalumab 전체 투여량과 CKD-516 투여량의 75%를 받아야 하며 첫 투여 후 최소 28일 동안 모니터링해야 한다. 정의상 DLT에 대해 평가할 수 없는 환자는 교체된다.

[Cohort 2] : Dose Escalation : 총 주기 : 12주기 (1주기 = 28일)
-CKD-516 2상 권장용량 (주 2회) + Durvalumab 1,500mg 매 4주

상세내용

-1단계 : CKD-516 : 9mg/m2, 2회 + Durvalumab 1500mg 매 4주
-2단계 : CKD-516 : 11mg/m2, 주 2회 + Durvalumab 1500mg 매 4주
-3단계 : CKD-516 : 13mg/m2, 주 2회 + Durvalumab 1500mg 매 4주

[용량 확장단계]
CKD-516 2상 권장 용량 + Durvalumab 1500mg 매 4주

refractory solid tumors

1단계; 용량 증량 코호트:
1. 조직학적으로 진단된 고형암(대장암, 췌장암, 담도암, 위암, 식도암) 환자로 고형암 반응 평가 기준 (RECIST) 1.1 에 따라 측정 가능하거나 또는 측정 불가능한 병변이 있고, 표준요법에도 불구하고 진행했거나 표준요법을 견딜 수 없거나, 또는 표준 치료가 존재하지 않는 경우
2. 등록 당시 20세 이상 
3. 체중 >30 kg
4. 동부종양협력그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 활동도 상태가 0 또는 1임. 
5. 기대여명이 12주를 초과함. 
6. 아래 정의된 것과 같은 적합한 장기 및 골수 기능이 있음. 

- 헤모글로빈 ≥9.0 g/dL

- ANC ≥ 1500 개/mm3

- 혈소판 수 ≥75,000/mm3

- 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x ULN 
 (확정된 길버트 증후군 [용혈이나 간 병리학의 증거 없이 고빌리루빈혈증, 주로 비포합 빌리루빈이 지속되거나 재발함]으로 확진 된 
 환자에게는 이 기준이 적용되지 않는다. 이러한 환자는 담당의사와 상의한 후 시험 참여가 허용될 수 있다.)

- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x ULN, 간 전이가 있는 경우 ≤5 x ULN 
7. 모든 환자는 TIL 및 기타 상관관계를 판단하기 위해 조직 기반 IHC 검사를 위한 FFPE 종양 검체를 제공해야 한다. 종양 조직은 원발 종양 또는 전이성 조직 검사에서 나올 수 있다. 종양 조직을 사용할 수 없는 경우 치료 전에 생검을 통해 샘플을 채취해야 한다. 3년 이내의 보관된 종양 시료는 IHC를 위해 허용된다.
8. 환자는 생검이 가능한 질환 부위가 있어야 하며, 기관의 지침에 따라 종양 생검이 가능해야 한다. 환자들은 스크리닝 시점 및 본 연구 치료 동안 기꺼이 새로운 종양 조직검사를 받아야 한다. 
9. 시험대상자 동의서와 임상시험 계획서에 나열된 요건과 제한 사항의 준수를 포함해 서명된 동의서를 제공할 능력이 있는 환자. 스크리닝 평가를 비롯한 모든 임상시험 계획서 관련 절차의 실시 전에 시험대상자/시험대상자의 대리인으로부터 획득한 서명이 기재된 서면동의서 및 모든 현지에서 요구되는 승인을 받아야 한다.
10. 폐경 후 상태의 증거가 있는 여성이나 뇨 또는 혈청 임신 검사 결과가 음성인 폐경 전 여성. 다른 의학적 사유 없이 12 개월 동안 무월경 상태가 지속된 여성은 폐경 후로 간주된다. 
다음의 연령 별 요건이 적용된다:

- 50 세 미만이라도 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 적어도 12 개월 이상 무월경 상태이고 황체호르몬(LH) 수치와 여포자극호르몬
(FSH) 수치가 시험기관의 폐경 후 수치 범위이거나 외과적 불임수술(양측 난소절제술 또는 자궁적출술)을 받은 경우 폐경 여성으로 
 간주된다. 

- 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 적어도 12 개월 이상 무월경 상태이거나, 마지막 월경 시점이 1 년 이상 전이면서 방사선 
 유도성 난소절제술을 받았거나, 마지막 월경 이후 1 년 넘게 경과했으면서 화학요법 유도성 폐경 후 상태이거나, 외과적 불임수술
(양측 소절제술, 양측 난관절제술 또는 자궁 적출술)을 받은 50 세 이상 여성은 폐경 여성으로 간주된다. 
-연구 기간 동안 치료 및 생존 추적을 포함한 예정된 방문, 검사 등의 연구 계획서를 순응하고 준수 할 의지가 있는 환자.

2단계: 용량 확장 코호트
연구에 포함되기 위해 환자들은 반드시 다음 기준을 모두 충족해야함.
1. 조직학적 또는 세포학적으로 진단된 소화기암 환자; 대장암, 췌장암, 담도암, 위암, 식도암 
2. 표준치료에 실패하거나 견딜 수 없는 부작용으로 표준치료를 받을 수 없는 경우, 또는 표준치료가 존재하지 않는 경우 
3. 고형암 반응 평가 기준 1.1에 따라 측정 가능한 또는 측정 불가능한 병변이 있는 경우
4. 등록 당시 20세 이상 
5. 체중 >30 kg
6. 동부종양협력그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 활동도 상태가 0 또는 1임. 
7. 기대여명이 12주를 초과함. 
8. 아래 정의된 것과 같은 적합한 장기 및 골수 기능이 있음. 

-헤모글로빈 ≥9.0 g/dL

-ANC ≥ 1500 개/mm3

-혈소판 수 ≥75,000/mm3

-혈청 빌리루빈 ≤1.5 x ULN 

	(확정된 길버트 증후군 [용혈이나 간 병리학의 증거 없이 고빌리루빈혈증, 주로 비포합 빌리루빈이 지속되거나 재발함]으로 확진된 
 환자에게는 이 기준이 적용되지 않는다. 이러한 환자는 담당의사와 상의한 후 시험 참여가 허용될 수 있다.)

-AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x ULN, 간 전이가 있는 경우 ≤5 x ULN 
9. 모든 환자는 TIL 및 기타 상관관계를 판단하기 위해 조직 기반 IHC 검사를 위한 FFPE 종양 검체를 제공해야 한다. 종양 조직은 원발 종양 또는 전이성 조직 검사에서 나올 수 있다. 종양 조직을 사용할 수 없는 경우 치료 전에 생검을 통해 샘플을 채취해야 한다. 3년 이내의 보관된 종양 시료는 IHC를 위해 허용된다.
10. 환자는 생검이 가능한 질환 부위가 있어야 하며, 기관의 지침에 따라 종양 생검이 가능해야 한다. 환자들은 스크리닝 시점 및 본 연구 치료 동안 기꺼이 새로운 종양 조직검사를 받아야 한다. 
11. 시험대상자 동의서와 임상시험 계획서에 나열된 요건과 제한 사항의 준수를 포함해 서명된 동의서를 제공할 능력이 있는 환자. 스크리닝 평가를 비롯한 모든 임상시험 계획서 관련 절차의 실시 전에 시험대상자/시험대상자의 대리인으로부터 획득한 서명이 기재된 서면동의서 및 모든 현지에서 요구되는 승인을 받아야 한다.
12. 폐경 후 상태의 증거가 있는 여성이나 뇨 또는 혈청 임신 검사 결과가 음성인 폐경 전 여성. 다른 의학적 사유 없이 12 개월 동안 무월경 상태가 지속된 여성은 폐경 후로 간주된다. 
다음의 연령 별 요건이 적용된다:

- 50 세 미만이라도 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 적어도 12 개월 이상 무월경 상태이고 황체호르몬(LH) 수치와 여포자극호르몬
(FSH) 수치가 시험기관의 폐경 후 수치 범위이거나 외과적 불임수술(양측 난소절제술 또는 자궁적출술)을 받은 경우 폐경 여성으로 
 간주된다.

- 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 적어도 12 개월 이상 무월경 상태이거나, 마지막 월경 시점이 1 년 이상 전이면서 방사선 
 유도성 난소절제술을 받았거나, 마지막 월경 이후 1 년 넘게 경과했으면서 화학요법 유도성 폐경 후 상태이거나, 외과적 불임수술
(양측 소절제술, 양측 난관절제술 또는 자궁적출술)을 받은 50 세 이상 여성은 폐경 여성으로 간주된다 
13. 연구 기간 동안 치료 및 생존 추적을 포함한 예정된 방문, 검사 등의 연구 계획서를 순응하고 준수할 의지가 있는 환자.

1&2단계; 용량 증량 및 확장 단계

1. 시험약 또는 시험약 성분에 과민반응 병력이 있는 경우 
2. 이전에 면역항암제를 투여 받은 경우 
3. 시험약 투여 시작 전 14일 이내에 일체의 다른 항종양치료 (항암요법, 면역요법, 호르몬요법, 표적치료, 생물학적 제제, 종양색전술, 단일클론항체)를 시행받은 경우 (단, nitrosoureas 또는 mitomycin의 경우 6주 이내에 투약 금지) 
4. 탈모, 백반증, 선정 기준에 정의된 실험실적 수치는 제외하고, 이전 항암치료로 인한 NCI CTCAE 2 등급 이상의 아직 해소되지 않은 독성 
- 2등급 이상의 신경병증이 발생한 환자는 담당 의사와 상의 후 증례별로 평가 가능
- Durvalumab 투여에 의해 악화될 것으로 논리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 담당 의사와 상의 후에만 참여할 수 있다. 
5. 항암치료를 위해 추가적인 항암화학요법, 임상시험용의약품, 생물학적 제제, 또는 호르몬 요법을 사용해야 하는 환자. 암 치료를 위한 목적이 아닌 호르몬 요법 (예: 호르몬 대체 요법)의 동시 사용은 허용됨.
6. 임상시험약 최초 투여 전 28일 이내 대수술 (시험자 정의에 따름)을 받는 환자. (단, VATS 및/또는 ONC 수술의 경우 연구 참여 전 2주 이내)
7. 이전 동종이형 장기 이식수술의 병력
8. 현재 활동성이거나 이전 증거가 있는 자가면역장애 혹은 염증성 질환 (염증성 장질환[예: 결장염 또는 크론병], 게실염[게실증은 제외], 전신 홍반루푸스, 사르코이드증 증후군, 또는 Wegener 증후군[다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스 병, 류마티스관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]). 단, 다음은 예외로 한다: 
-백반증 또는 탈모증 환자
-호르몬 대체요법을 안정적으로 유지하고 있는 갑상선기능저하증환자 (예: 하시모토 증후군에 뒤따라 발생한 갑상선기능저하증) 
-전신요법 치료를 요하지 않는 만성 피부질환 환자
-지난 5년간 활동성 질병이 없는 환자는 담당의자와 상의 후에만 본 시험에 참여할 수 있다.
-식이 요법만으로 조절 가능한 셀리악병 환자
9. 조절되지 않는 병발질환. 다음을 포함하되 이에 국한되지는 않음. 현재 진행중이거나 활동성인 감염, 증상성 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정한 협심증, 심장부정맥, 간질성 폐질환, 설사를 동반하는 중대한 만성 위장질환, 또는 임상시험 요건 준수를 제한하거나 이상반응 발생 위험을 크게 높이거나 시험대상자의 동의서 작성 능력을 저해할 모든 정신질환/사회적상태 
10. 다른 원발성 악성종양의 병력이 있는 환자. 단, 다음은 예외로 함.
-완치 목적의 치료를 받았고 임상시험약 최초 투여 전 5년 이내에 알려진 활동성 병변 병력이 없으며 재발 위험이 낮은 과거 악성 종양 
-적절히 치료된 비흑색종 피부암 또는 질병의 증거가 없는 악성흑색점
-적절히 치료되었고 질병의 증거가 없는 상피암종
11. 활동성 원발성 면역결핍증의 병력 
12. 결핵(임상 병력, 신체 검사, 방사선학적 소견 및 현지 관행에 따른 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형간염, C형간염을 포함한 활동성 감염. 
- 과거 또는 해소된 HBV 감염(B형간염 핵항체[항-HBc]의 존재와 HBsAg 부재로 정의됨)이 있는 시험대상자는 적합하다. 항-HBc 존재로 확인된 만성 B형간염이 있고 항바이러스 요법을 받는 시험대상자는 스크리닝 전 최소한 1개월 동안 질병이 조절되는 경우 등록할 수 있다. 조절되는 B형간염은 중합효소 연쇄반응(PCR)에 의한 혈청 HBV DNA < 2,000 IU/mL로 정의된다. 조절된 B형간염이 있는 시험대상자는 시험 기간 동안 바이러스가 적절하게 억제될 수 있도록 시험기관의 관행에 따라 항바이러스 요법을 계속 받아야 한다.

- C형 간염 바이러스 (HCV) 항체 양성인 환자는 HCV RNA에 대한 중합효소연쇄반응(PCR) 검사 결과가 음성인 경우에만 임상시험에 참여할 수 있음. 
13. 예정된 첫 번째 시험약 투여 전 지난 3개월 내에 정맥 혈전증 병력.
14. 예정된 첫 번째 시험약 투여 전 지난 6개월 내에 심근경색 또는 불안정 협심증을 포함한 급성 관상동맥 증후군, 그리고 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작 또는 뇌졸중을 포함한 기타 동맥 혈전 사건의 존재.
15. 뉴욕심장학회 II등급 또는 그 이상의 울혈성 심부전, 약물을 필요로 하는 중대한 심부정맥, 또는 조절되지 않는 고혈압(적절한 혈압강하제 사용에도 불구하고 ≥160 mmHg 수축기 및/또는 ≥100 mmHg 확장기).
16. 면역억제제를 현재 사용하고 있거나 durvalumab최초 투여 전 14일 이내에 사용했던 환자. 
단, 다음 약물은 이 제외 기준에 포함되지 않음. 
-비강, 흡입, 외용 스테로이드 또는 국소스테로이드 주사 (예: 관절내주사)
-프레드니손 10 mg/day 또는 그 동등 용량을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
-과민성 반응의 예방을 위한 전처치 약물로서의 스테로이드(예: CT 스캔의 전처치)
17. 임상시험약 최초 투여 전 30일 이내의 생균 약독화 백신 접종. 참고: 본 시험에 등록된 환자는 임상시험약 투여 동안과 시험약 최종 투여 후 30일째까지 생균 백신을 접종 받아서는 안 됨.
18. 현재 임신 또는 모유수유 중인 여성 환자, 스크리닝 시점부터 durvalumab 최종 투여 후 90일까지 효과적인 피임법을 지속적으로 사용할 의지가 없는 가임 남녀 환자.

Durvalumab과 병합 요법에 사용할 수 있는 CKD-516의 최대내약용량(maximum tolerated dose, MTD) 결정

각 용량 단계에 등록된 모든 환자의 1주기의 치료가 종료된 이후

CKD-516과 durvalumab 병합 요법의 안전성과 내약성 평가

첫 환자 등록 후 42개월

CKD-516과 durvalumab 병합 요법의 효능 평가; 고형암 반응 평가기준(RECIST ver 1.1)에 따른 객관적 반응율

첫 환자 등록 후 42개월

무진행 생존율

첫 환자 등록 후 42개월

반응유지기간

첫 환자 등록 후 42개월

전체생존율

첫 환자 등록 후 42개월