연구목적: 
본 연구는 다기관, 무작위배정, 공개형 (open-label), 활성대조군, 비열등성(non-inferiority) 연구로 설계되었다. 연구의 목적은 대동맥 기계판막 치환수술 최소 3개월이 경과한 환자의 항응고 치료 중, Apixaban과 경구 비타민 K 길항제 투여에 비해 안전성과 유효성이 비열등함을 확인하는 것이다.

배경 
Apixaban은 경구로 복용이 가능한 강력한 인자 Xa의 가역적 억제제로 비판막성 심방세동 환자에 있어 비타민 K보다 허혈 및 출혈 사건 그리고 생존율 면에서 우수하다고 알려져 있다 16. Swine 모델에서 Apixaban은 heterotrophic aortic position의 기계 판막의 혈전증 예방효과(thrombophylaxis)에서 있어 비타민 K 길항제와 비슷한 효과를 낸다는 결과를 얻을 수 있었다 

본 연구자들은 이 약제 (Apixaban)가 대동맥 기계판막 치환술을 시행한 환자에서 비타민 K 길항제를 사용한 항응고에 비해 출혈의 위험도를 낮출 수 있는 잠재적 가능성이 있을 것이라는 가설을 수립하였다. 

연구설계 
연구에 참여 및 무작위 배정에 동의한 환자들은 성공적인 대동맥 기계판막 치환 수술 3개월 후 a) Apixaban 혹은 b) 비타민 K 길항제 그룹으로 1:1 무작위 배정이 된다. 실험군 대상자들은 Apixaban (5mg, 일 2회)를 12개월간 복용하고, 대조군 대상자들은 비타민 K 길항제를 목표 INR 2.0에서 3.0으로 하여 12개월간 복용한다. 무작위 배정은 심방세동의 유무 그리고 참여 연구기관(participating site)에 따라 층화될 것이다. 다기관, 공개형, 무작위배정 연구로 총 1,300명의 대상자들이 국내 참여기관에서 모집될 것이다.

연구 참여 및 무작위 배정에 동의한 환자들은 성공적인 대동맥 기계판막 치환 수술 3개월 후 Apixaban 복용군 혹은 비타민 K 길항제 복용군으로 1:1 무작위 배정이 된다.
a) Apixaban 복용군: 무작위배정 이후 리퀴시아(Apixaban)5mg, 1일 2회 복용
b) 비타민K길항제 복용군: 무작위배정 이후 와파린(warfarin/coumadin)을 목표 INR 2.0~3.0을 유지할 수 있도록 사전에 지정된 간격으로 모니터하며 용량을 조절하여 복용

상세내용

a) Apixaban 복용군
: 무작위 배정 후 항응고제인 Apixaban(리퀴시아, 종근당) 5mg을 1일 2회 12개월간 복용한다.

단, 다음 중 하나 이상 해당될 경우 해당 약제를 감량하여 투여: Apixaban 2.5mg을 1일 2회 12개월간 복용
①	다음 중 두 개 이상의 항목에 해당하는 대상자 
	80세 이상
	체중 60kg 이하
	혈청 크레아티닌 1.5mg/dL [133 umol/L] 이상
②	중증의 신장애: 비연속적으로 2회 이상 측정된 크레아티닌 청소율 (by Cockorft-Gault) 15-29mL/min

상세내용

b)비타민 K 길항제 복용군
: 무작위 배정 후 와파린(warfarin/coumadin)을 목표 INR 2.0~3.0을 유지할 수 있도록 사전에 지정된 간격으로 모니터하며 용량을 조절하여 복용

대동맥판막질환

1. 성공적으로 대동맥 기계판막 치환수술을 받은 19세 이상의 환자
2. 대동맥 기계판막 치환수술을 받은 후 최소 3개월이 경과한 환자
3. VARC-2 criteria에 의거하여 양호한 판막기능이 확인된 경우; 환자-인공판막 부조화 (prosthesis-patient mismatch, PPM) 없이 mean aortic valve gradient < 20 mmHg 이거나 peak aortic valve velocity < 3 m/sec이고, 중등도 이상의 판막주위 혹은 판막 역류가 없는 경우
4. 환자 혹은 적합한 대리인이 임상시험위원회의 승인을 받은 연구 프로토콜 및 추적 관찰 스케줄에 동의하고 문서화된 동의서를 제출한 경우

1.	구세대 기계판막
2.	대동맥판막 이외의 판막(승모판막, 폐동맥판막, 삼첨판막)에 기계판막이 삽입된 환자
3.	판막성 심방세동 (중등도 혹은 중증 승모판 협착증을 동반한 심방세동)
4.	출혈성 뇌졸중 (hemorrhagic stroke)의 과거력
5.	최근 3 개월 이내 발생한 임상적으로 명백한 뇌졸중
6.	중증의 신부전 (크레아티닌 청소율 <15mL/min) 혹은 혈액투석
7.	좌심실 기능부전 (좌심실 구출률 ≤40%)
8.	진행중인 간질환 (모든 병인 [etiology] 포함) 또는 혈액응고 장애를 보이는 모든 간질환 또는 혈액응고장애 및 임상적으로 의미 있는 출혈 위험성과 관련된 간질환 환자
9.	임상적으로 유의한 활성 출혈 환자
10.	출혈 또는 출혈성 질환 환자
11.	다음과 같은 경우로 인하여 출혈 위험성이 증가된 환자
1)	최근 6개월 이내 위장관 궤양병력 또는 활동적인 궤양형성 
2)	최근 6개월 이내 두개내 또는 뇌내 출혈병력
3)	척수내 또는 뇌내 혈관이상
4)	최근 6개월 이내 뇌, 척수 또는 안과수술 병력
5)	최근 6개월 이내 중추신경계, 안과, 큰 개창수술을 한 환자
6)	최근 6개월 이내 뇌 또는 척수손상 또는 척수천자, 주요 국소 및 요부차단마취
7)	식도정맥류가 있거나 의심되는 경우
8)	동정맥기형(arteriovenous malformations)
9)	혈관성 동맥류(vascular aneurysm)
10)	출혈 위험이 높은 악성종양이 있는 환자
12.	명백한 출혈과 관련되는 출혈경향(위장관, 비뇨생식기, 호흡기, 대장암, 뇌혈관 출혈, 뇌동맥류, 대동맥 박리, 심장막염, 심장막삼출액, 세균성 심내막염) 환자
13.	혈역학적으로 불안정하거나, 혈전용해술 또는 폐색전 제거술을 받아야 하는 폐색전증 환자와 같은 임상적 상황
14.	다른항응고제의 병용치료: 비분획 헤파린(Unfractioned Heparin, UFH), 저분자량 헤파린(enoxaparin, dalteparin 등), 헤파린 유도체(founaparinux 등), 다른 항응고제와 병용투여하는 경우, 단, 이 약과 서로 전환하는 경우나 비분획헤파린을 개방 중심정맥 또는 동맥카테터 유지를 위해 투여하는 경우는 제외함
15.	조절되지 않는 중증의 고혈압
16.	1년 이내 발생한 위장관계 출혈
17.	아래 중 최소 1가지 조건에 해당하는 빈혈
①	최근 6개월 이내 CBC검사상 혈색소 수치 <10g/dL 혹은 혈소판 감소증 (PLT count <100 x 109/L) 또는, 
②	진단을 받은 적이 있으며(Diagnosed and documented) 지속되는 빈혈
18.	진행중인 심내막염 (infective endocarditis)
19.	Apixaban이나 와파린의 주성분 또는 구성성분에 대한 과민증 (hypersensitivity)
20.	임신검사결과 양성(모든 가임 여성 환자는 스크리닝 및/또는 무작위배정 전 7일 이내에 뇨 사람융모성선자극호르몬(hCG)검사를 받아야 한다) 또는 임신, 수유 중인 경우
21.	중등도 이상의 승모판막 협착 혹은 역류
22.	갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자
23.	연구계획서에 설명된 절차를 원하지 않거나 준수할 수 없는 경우
24.	아직 일차 연구 종료점을 완료하지 않은 다른 약물/의료기기 무작위배정 연구에 참여하고 있는 경우
25.	기대 여명이 12개월 미만인 말기 질환을 가진 상태인 경우
26.	비타민 K 결핍 환자
27.	알코올 중독 또는 정신질환 환자
28.	절박유산, 자간증 및 자간전증 환자

12개월 이내 발생한 심장성 사망, 인공판막 혈전증, 인공판막 관련 혈전색전성 사건, 주요 출혈 혹은 임상적으로 의미있는 비주요 출혈사건 (Bleeding Academic Research Consortium [BARC] 2,3, or 5)의 복합 임상사건이다

무작위배정 후 12개월

일차 평가변수의 개별 요소

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 모든 원인의 사망

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 심혈관 사망 (cardiovascular death)

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 인공판막 혈전증 (valve thrombosis): 경흉부 혹은 경식도 초음파, 활동투시경 (cinefluoroscopy), 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography scan)혹은 부검 (VARC criteria)을 통해 확인된 판막 혈전증

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 인공판막 관련 혈전색전성 사건 (valve-related thromboembolic event)

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 일과성 허혈 발작

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 뇌졸중

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 전신성 색전증

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 심근경색

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 주요 출혈 사건 (BARC-3 or 5)

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 임상적으로 의미있는 비주요 출혈사건 (BARC-2)

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의  심장성 사망, 인공판막 혈전증, 인공판막 관련 혈전색전성 사건을 포함하는 복함 임상 사건

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 심장성 사망, 인공판막혈전증, 뇌졸중, 전신성 색전증, 심근경색증의 복합 사건

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 주요 출혈 혹은 임상적으로 의미있는 비주요 출혈사건 (Bleeding Academic Research Consortium [BARC] 2,3, or 5)의 복합 임상사건

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 뇌졸중, 전신성 색전증 (systemic embolism), 일과성 허혈 발작 (transient ischemic attack) 그리고 심근경색을 포함하는 복합 임상사건

무작위배정 후 12개월

12개월 이내의 모든 원인의 사망, 뇌졸중, 전신성 색전증 (systemic embolism), 일과성 허혈 발작 (transient ischemic attack) 그리고 심근경색을 포함하는 복합 임상사건

무작위배정 후 12개월

심장초음파 측정값: Transaortic valve mean gradient, transaortic valve peak gradient, transaortic valve peak velocity and effective orifice arear (EOA)

무작위배정 후 12개월