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  • 상 태 : 등록
    • 최초제출일 : 2021/01/07
    • 검토/등록일 : 2021/02/23
    • 최종갱신일 : 2021/01/07
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0005933 
연구고유번호 2020-1896 
요약제목 지속성 심방세동에서 표준 및 확장된 냉각풍선절제술과 전극도자절제술의 효과에 대한 연구. 다기관, 무작위 배정연구 
연구제목 지속성 심방세동에서 표준 및 확장된 냉각풍선절제술과 전극도자절제술의 효과에 대한 연구. 다기관, 무작위 배정연구  
연구약어명 CRYO 
식약처규제연구 아니오(No)
IND/IDE Protocol여부 아니오(No)
타등록시스템 등록여부 아니오(No)
타등록시스템/등록번호  
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 중(Submitted pending)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 2020-1896 
승인일 2020-12-25 
위원회명 서울아산병원 기관생명윤리심의위원회 
위원회주소 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88 
위원회 전화번호 02-3010-7166 
자료모니터링위원회 예(Yes)
위원회명 국문 : 자료안전모니터링위원회    

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 남기병 
직위 교수 
전화번호 02-3010-3159 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구실무담당자  
성명 조민수 
직위 교수 
전화번호 02-3010-1327 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
등록관리자  
성명 조민수 
직위 교수 
전화번호 02-3010-1327 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 다기관 (기관수 : 2)
전체연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2021-03-01 , 예정(Anticipated)
목표대상자 수 288 명
자료수집종료일 2024-01-01 , 예정(Anticipated)
연구종료일 2024-12-31 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2021-03-01 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 2
기관명 분당서울대학교병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2021-03-01 , 예정(Anticipated)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
기관종류 의료기관 
연구과제번호 2020-1896 

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 지속성 심방 세동 (persistent atrial fibrillation, PeAF) 치료에 있어 냉각 풍선절제술 (cryoballoon catheter ablation ,CB)은 전극도자절제술 (radiofrequency ablation, RF)를 대체하는 수단으로 자리잡고 있다.1 발작성 심방세동 (paroxysmal atrial fibrillation, PAF) 에서 CB의 유효성 및 안전성은 최근 FIRE and ICE trial에서 잘 증명되었다. 2 시술시간이 짧고, 연속적인 병변을 만들 수 있으며, 쉽게 배울 수 있다는 점 등이 RF에 비해 CB가 가지는 장점이다. 2-4 그러나 이러한 CB의 유효성과 안전성은 PAF만 국한되어 있으며 PeAF 에 대한 결과는 아직 잘 알려져 있지않다.
PeAF는 PAF와는 병태생리적인면에서 많은 차이가 있다. PAF는 대부분 폐정맥 (pulmonary vein, PV) 에서 나오는 유발점(trigger)에서 발생한다고 알려져 있다. 반면에 PeAF는 좌심방의 광범위한 재형성 (remodelling) 되면서 이 부위에서 발생하는 국소적 또는 회귀적 (reentrant) 기전들에 의해 부정맥이 유지된다.5 그래서 PV를 주 타겟으로 하는 CB는 PeAF에서는 제한적인 효과만 있을 가능성이 있다. 그러나 STAR-AF II trial 에서는 PV isolation에 더한 추가적인 선형절제술(linear ablation)이나 복잡전기신호 (CFAE, complex fractionated electrogram ablation) 절제술은 심방세동 절제술 후 예후를 향상시키지 못했다.6 이 연구는 심방세동에서 PV의 중요성을 다시 한 번 환기시킴과 함께CB를 통한 PV isolation 이 PeAF에서도 효과가 있을 가능성을 제시하였다. 최근에는 광범위한 폐정맥 주위 절제술 (wide antral ablation)이나 심방 후벽 절제술 (posterior wall isolation) 등의 확장된 CB 시술 (CB+) 등이 PeAF에서 좋은 효과를 보인다는 보고들이 알려지고 있다.7-9 따라서 PeAF에서 CB 또는 CB+ 에 대한 시도가 대규모 센터들에서 널리 시행되고 있다. 그러나 아직까지 PeAF에서 CB또는 CB+와 RF에 대한 무작위 배정 시험은 매우 부족한 실정이다 (Cryoballon Versus Radiofrequency Ablation for Persistent Atrial Fibrillation: IRON-ICE, NCT03365700, and FIRE and ICE 2 trial pilot, NCT03706677). 8-10 현재까지의 후향적 데이터들을 보면 PeAF 환자에서 표준치료인 RF에 비교한 CB 또는 CB+ 치료는 RF에 비해 더 좋은 결과를 보인다는 후향적 연구 결과들이 충분히 존재하고 있다. 특히 CB+는 CB에 비해서도 더 우월한 결과를 보일 가능성이 제시되고 있다. 또한 일반적으로 CB 및 CB+ 시술 방법은 RF 연구들에 비해 훨씬 안전하고 빠른 시술이 가능하여 보다 효과적이면서도 안전한 치료방법이 될 가능성이 충분히 있다. 이렇게 PeAF에서 CB+가 CB 또는 RF에 비교한 효과를 알기 위해서는 세 군을 모두 포함하는 무작위 배정연구가 필수적이다. 이를 통해서 CB+가 RF에 대한 우월성을 증명함과 동시에 Cryoballoon를 이용한 시술이 가장 효과적일 수 있는 시술 범위를 결정할 수 있을 것이다. 아직까지 세가지 치료법을 동시에 비교한 연구는 보고된 바가 없는 실정이다. 본 연구에서 우리는 CB+ 가 CB 또는 RF 보다 더 효과적이라는 가설을 세우고 이를 확인하기 위해 본 연구를 기획하였다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 치료(Treatment)    
임상시험단계 해당사항없음(Not applicable) 
중재모형 평행설계(Parallel)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 무작위배정(RCT) 
중재종류 시술/수술(Procedure/Surgery)    
중재 상세설명 - 무작위 배정은 인터넷을 기반으로 한 랜덤화 도구를 사용하여 365일 24시간 가능할 것이다.
- 기본적으로 시술은 Trans-septal approach를 통해 좌심방 내에서 이루어진다.
- Transseptal access 전후 헤파린을 사용하여 ACT 값이 300 이상 되도록 한다.
- 시술전 CT 영상이 모든 환자에서 시행될 것이다.
- 모든 환자들에서 절제술 시행후 PV potential 들을 체크하여 Entrance and exit blockd르 확인할 것이다.
- 모든 경우 PV isolation이 표준 치료 로서 시행될 것이다. RF 군에서 추가적인 선형 절제술이나 CFAE 절제술 또는 CB 군에서 좌심방 후벽 절제술 시행은 반복적인 심방 빈맥이나 심방세동이 발생하지 않는 한 최대한 지양하고 PV isolation만 시행하도록 할 것이다.
- CB+ 군에서는 좌심방 천자아에 대한 선형절제술 또는 좌심방 후벽 절제술이 시행되어야 한다
- 모든 군에서 우심방 협부에서 발생하는 전형적 심방조동 (Cavo-tricuspid isthmus dependent flutter) 발생시에는 추가적인 RF 카테터 절제술을 시행할 수 있다.
- 위의 시술 들에도 심방성 부정맥이 지속될 경우 직류 동율동 전환술을 시행한다.
- 시술 후에는 Inducibility test가 시행될 수 있으며 이때는 isoproterenol (up to 10 mcg/min) 과 rapid atrial pacing (up to 180ms or atrial ERP) 을 이용하여 PV 외부의 유발점이 있는지를 살펴보고, 심방세동 발생 가능성을 알아본다.18-21 Inducibility 펴가는 환자 컨디션이나 시술 의사의 판단에 따라 변경될 수 있으며 1분이상 지속되는 심방성 빈맥이 있을 경우 유발 가능한 상태인 것으로 판단한다.
- PV 외부의 유발점이 isoproterenol 사용 중 반복적으로 발생할 경우 이에 대한 추가적인 절제술을 시행할 수 있다.  
중재군 수
중재군 1 중재군명 RF군 
목표대상자 수 96 명
중재군유형 기타(Others) 
상세내용  절제술의 구체적인 방법, 사용 카테터의 종류, 소프트웨어 및 모듈 사용 등은 다음의 시술 방법들을 추천하지만시술하는 의사의 판단에 따른다. 선형절제술이나 CFAE 절제술 등은 가능한 피하도록 한다.  CARTO system (Biosense-Webster, USA) 을 사용할 경우: Ablation index (AI) 를 이용한 CLOSE protocol 방법을 사용하도록 하며 구체적 세팅은 다음과 같다.22 Navistar Smart-touch surround-flow catheter; 25-40 watts of energy; 40 seconds time limit; 10-30 gram of contact force; 40 seconds of time limit; targeting AI value of 550 in anterior wall and 400 in the posterior wall; interlesion distance ≤6mm; using automatic lesion annotation (Visitag™) – type 3 tagging, 3mm stability for 5 seconds, force >5g over 50% of time; target AI value could be reduced (450 in anterior wall and 350 in posterior wall) according to the participating center’s policy.23-25  Ensite NavX system (Abott, USA) 을 사용할 경우 아래와 같은 세팅으로 시술을 시행한다. TactiCath™ Quartz ablation catheter; delivering 25-35 watts of energy; 540 seconds time limit; 10-30 gram of contact force; using automatic lesion annotation (Automark Module), target lesion index value of 5-5.5 in the posterior wall and 5.5-6 in the anterior wall. 
중재군 2 중재군명 CB 군 
목표대상자 수 96 명
중재군유형 기타(Others) 
상세내용  구체적인 시술 방법은 다음과 같은 방법을 권하지만 시술자의 판단에 따른다. 26 추가적인 선형 절제술이나 후벽 절제술은 피하도록 한다.  Time to isolation (TTI)이 60초 이하일 경우 TTI + 2분 동안의 단일 냉동절제술을 시행한다. TTI가 60이 넘거나 PV potential이 보이지 않을 경우 3분 간의 기본 절제술 후 2분간의 보너스 절제술을 사용한다. 영하 40도를 달성하지 못하거나 TTI가 90초 이상일 경우에는 냉각술을 중단하고 Balloon reposition을 고려한다. PV가 확실히 막히기 힘든 구조일 경우 Segmental ablation이 허용된다. 오른쪽 PV 절제동안은 지속적으로 호흡근육을 자극하여 손상여부를 확인해야 한다. 만약 호흡근육이 약해질 경우에는 즉각적으로 시술을 멈춘다. PV 절제술이 끝까지 힘들 경우 RF 를 이용한 선택적인 추가 절제술도 시행될 수 있다 
중재군 3 중재군명 CB+ 군 
목표대상자 수 96 명
중재군유형 기타(Others) 
상세내용  구체적인 시술 방법은 다음과 같은 방법을 권하지만 시술자의 판단에 따른다.26  PV isolation에 더해서 추가적인 추가적인 선형 절제술이나 후벽 절제술이 반드시 이루어져야 한다.  각 포인트 마다 120초에서 180초의 에너지를 가하여 심장 후벽이 최대한 절제가 되도록 해야 한다. 후벽의 완벽한 절제가 이루어지지 않더라도 심방세동의 기질이 될 수 있는 후벽의 전기적 활성을 최대한 줄이도록 (debulking) 시술 하도록 권고 한다. CB 적응 시간과 횟수가 모두 기록 되어야 한다.  시술 후 심장 후벽이 충분히 절제가 되었는지는 아래의 세 방법 중 한가지 방법을 이용하여 결정한다. 심장 후벽 절제가 확인되는 방법이 case report form에 기술 되어야 한다.  심장 후벽을 카테터로 자극 하여 entrance and exit block 을 확인한다.  절재면 하방에서 differential pacing을 하여 좌심방 천정부위가 양방향 절제가 되었는지 확인한다  3차원 매핑 시스템을 이용할 수 있는 경우 electrical activity 가 사라졌는지 (<0.1mV)의 여부를 확인한다 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 순환기계통의 질환
지속성 심방세동  
희귀질환 여부 아니오(No)
대상자 포함기준 성별 둘다(Both) 
연령 18 세(Year) ~ 80 세(Year)
설명 - 18-80세
AND
- 7일 이상 지속되는 지속성 심방세동
AND
- 1가지 이상의 class I or III antriarrhytmic drug 에 저항성 혹은 부작용
AND
- 연구에 사전 동의한 환자  
대상자 제외기준 연구 참여를 거부한 환자
- 18세 미만 또는 80세 초과 환자
- 7일 미만 지속되는 발작성 심방세동 s
- 승모판 협착증 혹은 기계 인공 판막
- 좌심방의 전후 직경 55mm 이상
- CT 상 관찰되는 폐정맥이 해부학적으로 시술에 적합하지 않은 경우
- 임산부 혹은 수유부
- 심방 중격 결손 혹은 patent foramen ovale로 인해 closing device가 체내에 있는 경우
- 심방 내 혈전
- 항응고 치료 금기증
- NYHA IV 상태의 심부전
- 과거 심방 세동 절제술 혹은 MAZE 수술
- 급성 관동맥 증후군 3개월 이내
- 최근 3개월 이내 개흉 수술
- 향후 3개월 이내 개흉 수술이 예정된 경우
- 말기 심부전 혹은 중증 심부전 (estimated glomerular filtration rate [MDRD method] < 30mL/min/1.73m)
- 기대 여명이 1년 이내인 환자  
건강인 참여 여부 아니오(No)

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 유효성(Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 본 연구의 일차 평가 변수는 첫 시술 후 3개월간의 blanking period 이후에 약제를 중단한 상태에서 발생하는 30 초 이상 지속되는 심방성 부정맥(Atrial tachyarrhythmia, 심방세동, 심방조동, 심방 빈맥을 포함함)의 발생율이다. 
평가시기 시술 후 3개월 
보조결과변수 1 
평가항목 - 약제 사용 유무에 상관없이 첫번째 혹은 두번째 시술 후 3개월간의 blanking period 이내에 발생하는 30 초 이상 지속되는 심방성 부정맥 - 약제 사용 유무에 상관없이 첫번째 혹은 두번째 시술 후 3개월간의 blanking period 이후에 발생하는 30 초 이상 지속되는 심방성 부정맥 - 약제 사용 유무에 상관없이 첫번째 혹은 두번째 시술 후 3개월간의 blanking period 이후에 발생하는 30 초 이상 지속되는 심방 세동 - 시술 전후의 합병증 (뇌경색, 심낭압전, 식도 손상, 호흡근 손상, 사망) - First-pass isolation 또는 First-freeze isolation의 비율 (&#37;) - 시술 시간 (분) - 절제술 시간 (분) - 방사선 시간 (분) - 좌심방 내 체류 시간 (분) - 기저 및 12개월째 삶의 질 설문지 - 재시술의 횟수 - 3개월 및 12개월째 2주간의 패치 모니터링을 통해 확인되는 심방세동의 빈도 - 시술 전과 후의 좌심방 압력 (mmHg) 
평가시기 시술 후 3개월 및 12개월 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
연구데이터 공유 계획 아니오(No) 
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