최근 광범위한 항생제 사용으로 항생제 내성 세균의 출현이 세계적으로 증가하고 있다. 그람음성세균인 Acinetobacter baumannii (ABA), Pseudomonas aeruginosa (PAE)은 빠른 시간에 내성을 획득하고 쉽게 전파되는 특징이 있어 병원감염폐렴의 주요한 원인이 되었다. 국내 항생제내성 통계조사에서 페니실린과 세팔로스포린계 항생제에 대한 내성률은 ABA는 80%, PAE는 30%로 나타났다. 하지만,colistin 항생제에 대한 내성률은 1% 미만으로 보고되었다.   
 Colistin은 1950년대 개발된 폴리믹신 계열의 항생제로써, 그람음성세균의 세포벽 균열을 일으켜 항균력을 나타낸다. 하지만 개발된 이후 주목을 받지 못하다가, 항생제내성 세균이 출현하는 2000년대 초반 이후 재조명을 받게 되었다. 특히 다제내성 ABA, PAE에서 colistin에 대한 감수성을 갖고 있어 사용이 점차 증가되어 왔다. 하지만 colistin에 의한 신손상 발생률이 50%에 이를 정도로 흔하게 발생하기 때문에, colistin 사용에 제한이 되고 있다. 신손상을 예방하기 위한 방법으로는 신기능을 자주 모니터링하고, 수액과 전해질의 밸런스를 유지하는 것이 권고되나 신손상의 예방효과는 뚜렷하지 않다. 임상연구에서는 ascorbic acid 사용군에서 신손상이 70% 예방되었다는 전향적 연구결과가 있으나, 또 다른 임상연구에서 신손상은 ascorbic acid 사용군과 비사용군에서 유의한 차이가 나타나지 않았다.
 Ulinastatin은 인체 소변에서 분리된 단백분해효소 억제제로써, 염증반응을 증가시키는 neutrophil elastase 등의 단백분해효소와 IL-6, IL-8, TNF-α 등의 싸이토카인 생성을 억제시키는 기능을 갖는다. 따라서 전신염증반응에 의해서 나타날 수 있는 장기손상을 감소시킨다는 연구결과가 발표되어 왔다. 심장수술 후에 발생하는 급성신손상을 30% 감소시켰으며, 간이식 후에 발생하는 급성신손상을 50% 감소시킨다는 결과가 발표되었다. 하지만, colistin 사용에 의해 발생하는 급성신손상에 대한 연구결과는 없는 실정이다.   
 
따라서 본 연구에서는 ulinastatin에 의해서 colistin 항생제 사용 후 발생하는 급성신손상이 예방되는지 효과를 확인하고자 한다.
연구대상은 다제내성 ABA 또는 PAE 감염에 의한 중증폐렴으로 입원하여 colistin 항생제 사용이 필요한 환자이다. 시험군과 대조군에서 모두 colistin 항생제를 처방받지만, ulinastatin은 시험군에만 투여하고 대조군은 ulinastatin 대신 위약을 투여받는다. 신손상의 발현이 시험군에서 유의하게 감소하는지 확인하고, 각 임상지표와 검사실 지표가 양 군에서 유의하게 차이가 나는지를 확인한다.

약물이름: Ulinastatin (UlistinⓇ 10만 단위/2mL, 한림제약 ㈜)
용량 및 횟수: 300,000단위 x 하루 2회 (600,000단위/일)
기간: 7일 동안 투여.
주입경로: 정맥투여

상세내용

Colistin은 다제내성 그람 음성균 감염으로 인한 중증 폐렴의 치료를 위해 모든 환자에게 5mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여한다. 300,000 IU의 ulinastatin은 하루에 두 번 7 일 동안 시험군에만 처방한다. Ulinastatin 300,000단위를 생리식염수 100ml에 섞어서 30분 동안 정맥투여한다.

상세내용

Colistin은 다제내성 그람 음성균 감염으로 인한 중증 폐렴의 치료를 위해 모든 환자에게 5mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여한다. 대조군에는 ulinastatin 을 섞지 않고 생리식염수만 하루 두번 100mL 씩 7일 동안 정맥투여한다.

다제내성 그람음성세균 감염에 의한 중증 폐렴

1. 20세 이상의 성인
2. 폐렴에 의한 폐혈성 쇼크 또는 중환자실에서 치료 받는 중증 폐렴 환자 (중환자실에 입원한 경우에는 인공 호흡기 유무나 폐렴의 중증도에 관계없이 중증 폐렴으로 간주함)
3. 하부기도검체에서 colistin에만 감수성이 있는 다제내성 Acinetobacter baumannii (ABA) 또는 Pseudomonas aeruginosa (PAE)이 배양검사에서 확인된 경우

※ 폐혈성 쇼크의 정의
① 폐혈증, ② 폐혈성 쇼크의 기준 모두 만족하거나, ② 폐혈성 쇼크의 기준에만 해당하더라도 폐혈성 쇼크로 정의한다.

① 폐혈증의 정의
다음 4가지 항목 중에서 2가지 이상에 해당하는 경우 
ⓐ 체온 >38℃ or <36℃  
ⓑ 심박수 >90/분
ⓒ 호흡수 >20/분 or PaCO2 <32mmHg
ⓓ 백혈구 >12,000/㎣ or <4,000/㎣

② 폐혈성 쇼크의 정의
Mean arterial pressure (MAP) <65mmHg 
[MAP = (systolic blood pressure + 2 x diastolic blood pressure)/3]

※ 다제내성의 정의
Colistin을 제외하고 imipenem을 포함한 모든 약제에 내성을 보이는 경우에 다제내성으로 정의한다.

1. ABA, PAE가 배양검사에서 확인되나, 폐렴의 원인균 보다는 단순 colonization 으로 판단되는 경우
2. 폐암을 포함한 타장기의 암치료를 받고 있는 경우 (암 치료를 받았으나 완치된 경우에는 제외기준에 해당하지 않는다.)
3. Serum creatinine (Cr) ≥ 2.0 mg/dl 인 경우

급성신손상의 발생률 비교

Ulinastatin 사용 시작 후 14일 이내에 발생한 급성신손상

임상지표: Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II score, 사망률, 인공호흡기 유치기간, 중환자실 입실 기간, 신기능 평가, 세균배양검사

치료 시작일 (ulinastatin 또는 위약 투여일), 치료 시작 후 3일, 7일, 14일, 28일.

염증지표의 변화: 혈청 CRP, procalcitonin, IL-6, IL-10, TNF-α

① 혈청 CRP, procalcitonin: 치료 시작일, 치료 시작 후 3일, 7일, 14일, 28일. ② IL-6, IL-10, TNF-α: 치료 시작일과 치료 시작 후 7일