일차 목적:
2년 무진행 생존률

이차 목적:
- KRd 6주기 이후 완전반응률
- ASCT 마친 후 완전반응률
- 전체 반응률
- 반응까지의 시간
- 반응지속기간
- 무진행 생존기간
- 전체 생존기간
- 안전성
- 조혈모세포 채집 성공률

배경, 가설 및 임상연구계획에 대한 간략한 설명:
다발골수종은 전 세계적으로 두 번째로 자주 생기는 악성 혈액질환이며, 특히 국내에서는 그 발생이 급증하고 있다. 새로운 기전을 갖는 약제의 등장 및 보존적 치료의 발전으로 최근 치료 성적의 발전은 괄목할만하나, 1차 치료를 통해 완전관해를 획득한 후에도 대부분 환자에서는 재발을 경험하게 된다. 재발을 늦추기 위한 가장 높은 증거의 치료는 bortezomib등의 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor)와 thalidomide, lenalidomide등 면역조절제 (immunomodulatory drug, IMiD)를 조합한 유도요법을 시행한 후, 주로는 고용량 melphalan으로 전처치를 한 자가조혈모세포이식 (autologous stem cell transplantation, ASCT)을 진행하는 것이다. 이러한 치료에도 불구하고, 대부분 환자에서는 재발하여, 이들에 대한 새로운 치료의 개발이 절실하다. 1차 ASCT 후 재발한 다발골수종 환자에서 2차 ASCT는 선택할 수 있는 방법 중 하나이다. KRd 병용요법은 그 효과 및 안전성이 입증되어 재발한 다발골수종 환자에서 사용할 수 있는 표준 요법이며, 그 이득은 1차 ASCT이후 재발한 환자에서도 동일하게 관찰할 수 있었다. 한편, 1차 관해기간이 긴 환자들을 대상으로, KRd라는 효과적인 유도요법이 투여된다고 하면 2차 ASCT의 장점을 극대화할 수 있을 것이라는 가정을 해 볼 수 있다. 또한 1차 치료에서 KRd와 ASCT를 같이 했을 때 KRd 단독요법에 비해 임상성적이 개선되었다는 점을 고려해보면 재발한 환자에서도 KRd와 ASCT를 조합하면 향상된 임상성적을 기대할 수 있을 것으로 예상한다. 이에 본 시험자들은 70세 이하의, 1차 ASCT 이후 재발한 환자를 대상으로 KRd 병용요법 및 2차 ASCT를 시행하는 2상 시험을 제안코자 한다.

[KRd #1~6]
- 동의서에 서명한 환자들은 21일 이내에서 KRd 병용요법 투여를 시작한다.
- 매 주기마다 반응평가를 실시하며, 진행병변 혹은 감내할 수 없는 독성이 발생하면 시험에서 탈락하고, 그 이외의 경우에는 치료를 지속한다.
- 총 6주기의 KRd 병용요법 투여 후, partial response 이상의 반응을 획득하면 ASCT를 진행한다.
- 이미 채취한 stem cell이 없는 경우, 3~4주기 내에 수집하는 것을 권고하며, 최소 2 x 10^6 CD34+ cells/kg를 채취한다. 채취 프로토콜 및 plerixafor, G-CSF 등의 투여는 기관 및 시험자의 판단으로 진행한다. 조혈모세포 채집으로 인한 KRd유도항암요법의 지연은 허용하나, 기관 사정에 맞추어 최대한 빠른 시일 내 재개되어야 한다.

[Autologous stem cell transplantation phase]
- 6주기의 KRd 종료 후, 6주 내에 ASCT를 진행한다.
- 전처치요법이나 이식기간중 보존적처치 등은 기관별 지침이나 담당의의 판단하에 진행한다.

[Lenalidomide maintenance phase]
- ASCT 종료 후, 60일 이내에 반응평가를 실시하여, progressive disease가 없는 환자들을 대상으로, 100일 이내에 lenalidomide 유지요법 투여를 시작한다.
- 유지요법기간 중에는 첫 12개월 동안은 매 주기마다, 이후 18개월까지는 2주기마다 시행한다. 진행병변 혹은 감내할 수 없는 독성이 발생하면 시험에서 탈락하고, 그 이외의 경우에는 치료를 지속한다.
- 유지요법은 총18개월까지 투약할 수 있다.

[Follow-up period]
- 27번째의 평가가능한 환자가 ASCT후 반응평가를 시행하는 시점에서 1차 분석 및 보고를 시행한다.
- 모든 평가가능한 환자가 ASCT 후 반응평가를 시행하는 시점에서 2차 분석 및 보고를 시행한다.
- 모든 평가가능한 환자의 2년 무진행 생존률을 구하는 시점에서 최종분석 및 보고를 시행한다.
- 유지요법을 종료한 환자는 3개월 간격으로 3년 동안 질병상태 및 생존여부를 추적한다. 질병진행 혹은 이상반응 등으로 본 연구에서 탈락한 환자는, 후속치료를 받게 되는 경우에는 3개월 간격으로 3년 동안 생존추적만 실시하며, 후속치료를 받지 않는 경우에는 3개월 간격으로 3년 동안 질병상태 및 생존여부를 추적한다.

상세내용

[KRd #1~6]
- 동의서에 서명한 환자들은 21일 이내에서 KRd 병용요법 투여를 시작한다.
- 매 주기마다 반응평가를 실시하며, 진행병변 혹은 감내할 수 없는 독성이 발생하면 시험에서 탈락하고, 그 이외의 경우에는 치료를 지속한다.
- 총 6주기의 KRd 병용요법 투여 후, partial response 이상의 반응을 획득하면 ASCT를 진행한다.
- 이미 채취한 stem cell이 없는 경우, 3~4주기 내에 수집하는 것을 권고하며, 최소 2 x 10^6 CD34+ cells/kg를 채취한다. 채취 프로토콜 및 plerixafor, G-CSF 등의 투여는 기관 및 시험자의 판단으로 진행한다. 조혈모세포 채집으로 인한 KRd유도항암요법의 지연은 허용하나, 기관 사정에 맞추어 최대한 빠른 시일 내 재개되어야 한다.

[Autologous stem cell transplantation phase]
- 6주기의 KRd 종료 후, 6주 내에 ASCT를 진행한다.
- 전처치요법이나 이식기간중 보존적처치 등은 기관별 지침이나 담당의의 판단하에 진행한다.

[Lenalidomide maintenance phase]
- ASCT 종료 후, 60일 이내에 반응평가를 실시하여, progressive disease가 없는 환자들을 대상으로, 100일 이내에 lenalidomide 유지요법 투여를 시작한다.
- 유지요법기간 중에는 첫 12개월 동안은 매 주기마다, 이후 18개월까지는 2주기마다 시행한다. 진행병변 혹은 감내할 수 없는 독성이 발생하면 시험에서 탈락하고, 그 이외의 경우에는 치료를 지속한다.
- 유지요법은 총18개월까지 투약할 수 있다.

[Follow-up period]
- 27번째의 평가가능한 환자가 ASCT후 반응평가를 시행하는 시점에서 1차 분석 및 보고를 시행한다.
- 모든 평가가능한 환자가 ASCT 후 반응평가를 시행하는 시점에서 2차 분석 및 보고를 시행한다.
- 모든 평가가능한 환자의 2년 무진행 생존률을 구하는 시점에서 최종분석 및 보고를 시행한다.
- 유지요법을 종료한 환자는 3개월 간격으로 3년 동안 질병상태 및 생존여부를 추적한다. 질병진행 혹은 이상반응 등으로 본 연구에서 탈락한 환자는, 후속치료를 받게 되는 경우에는 3개월 간격으로 3년 동안 생존추적만 실시하며, 후속치료를 받지 않는 경우에는 3개월 간격으로 3년 동안 질병상태 및 생존여부를 추적한다.

다발골수종

1. 나이 20~70세
2. 1차 ASCT 후 international myeloma working group 기준에 합당한 재발 혹은 진행병변이 확인된 symptomatic multiple myeloma
3. 1차 ASCT후 최초 반응평가일 기준으로, 반응 유지기간이 12개월 이상
4. 측정가능 병변이 있어야 한다
 - Serum M-protein ≥ 1 g/dL
 - Urine M-protein ≥ 200 mg/24 hr
 - Serum FLC assay: involved FLC level ≥10 mg/dL (serum FLC ratio is abnormal)
5. 시험약제 투여 및 ASCT를 감내할 수 있는 적절한 장기기능
- Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.0 x 10^9/L
- Platelets ≥ 50 x 10^9/L
(≥ 30 x 10^9/L if myeloma involvement is > 50% in the bone marrow)
- Hemoglobin ≥ 8.0 g/dL (수혈 가능)
- Creatinine clearance ≥ 30 mL/minute
- Serum Bilirubin ≤ 1.5 x ULN
- AST and ALT ≤ 3 x ULN
6. Eastern Cooperative Oncology Group performance scale 0, 1 또는 2
7. 기대여명이 3개월 이상
8. 적절히 조절되는 B형간염, C형간염 감염자는 참여 가능하다. B형간염 감염자의 경우 적절한 항바이러스 치료를 반드시 동시에 진행하여야 한다.
9. 어떠한 시험 관련 평가/절차라도 수행되기 전에 동의서를 이해하고 이에 자발적으로 서명한 자
10. 다음 기준을 만족하는 환자
가임기 여성인 경우
- 임상시험용의약품(레날리도마이드)의 투약 4주 전부터, 투약을 받는 동안, 투여를 일시 중단한 동안, 그리고 투약 종료 후 4주 후까지 두 가지의 믿을 수 있는 피임법을 사용할 의지가 있는 여성
- 의학적 관리 하에서 최소 민감도 25 IU/mL인 임신 검사에서 음성인 여성
비가임기 여성인 경우
- 자궁적출술 또는 양측 난소 절제술을 받은 여성
- 환자가 최소 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경 상태인 여성 (즉, 지난 24개월 동안 계속해서 월경을 하지 않은 경우. 단, 항암 치료 후 무월경인 경우에는 임신 가능성을 배제하지 않음).
 남성인 경우
- 파트너가 가임 여성이고 적절한 피임법을 사용하지 않는 경우 (남성 환자가 정관절제술을 받았더라도) 임상시험용의약품(레날리도마이드)의 투약을 받는 동안, 투여를 일시 중단한 동안, 그리고 투약을 완료한 후 4주 동안 콘돔을 사용하는 것에 동의한 남성
- 임상시험용의약품(레날리도마이드)의 투약을 받는 동안과 투약 중단한 후 4주 동안 정액을 기증하지 않는 것에 동의한 남성

1. 이전 치료에서 carfilzomib에 불응성이나 불내성을 보인 경우
2. 이전 치료에서 lenalidomide 혹은 dexamethasone에 불내성을 보인 경우
3. 1차 ASCT 실패 이후, 한 가지 이상의 항-골수종 치료가 투여된 경우. 단, 고식적 고용량 dexamethasone이나 방사선 치료는 허용한다.
4. Waldenstroem’s macroglobulinemia, POEMS syndrome, 또는 plasma cell leukemia
5. 임산부 혹은 수유부
6. 시험등록 6개월 이내에 발생한 심근 경색, NYHA Class III~IV의 심부전, 조절되지 않는 심질부정맥, 중증 관상동맥질환 병력
7. 조절되지 않는 고혈압이나 당뇨병
8. 3~4도의 신경병증
9. 인간면역결핍바이러스 감염자
10. 담당의가 판단했을 때, 본 시험 참여를 방해할 수 있는, 중증의 혹은 조절되지 않는 의학적 상태, 실험실 검사 이상 또는 정신적 질환이 동반된 경우
11. Contraindication to any of the required concomitant drugs or supportive treatments, including hypersensitivity to all anticoagulation and antiplatelet options, antiviral drugs, or intolerance to hydration due to preexisting pulmonary or cardiac impairment
12. 5년 내에 진단된, 동반된 골수종 이외의 악성 종양 (적절하게 치료된 피부의 기저 세포 또는 편평세포 암, 또는 자궁경부의 상피내암종, 또는 치료없이 경과관찰할 수 있는 전립선암, 잘 절제된 분화 갑상선암은 예외)

2년 무진행 생존률

동의서를 취득한 전체 환자 중, 2년째 질병진행 혹은 사망이 발생하지 않은 환자의 시점

KRd 6주기 이후 완전반응률

완전반응률은 해당치료를 종료한 환자 중 stringent CR 혹은 CR을 획득한 환자의 분율로 계산한다.

ASCT 마친 후 완전반응률

완전반응률은 해당치료를 종료한 환자 중 stringent CR 혹은 CR을 획득한 환자의 분율로 계산한다.

전체 반응률

전체 반응률은 전체 치료기간을 통틀어, sCR, CR, VGPR 혹은 PR을 획득한 환자의 분율로 계산한다.

반응까지의 시간

반응까지의 시간은, sCR, CR, VGPR 혹은 PR을 획득한 환자들 중, 동의서 취득일로부터 해당 반응을 처음으로 획득한 시점까지의 기간으로 정의한다.

반응지속기간

반응지속기간은, sCR, CR, VGPR 혹은 PR을 획득한 환자들 중, 해단 반응을 처음으로 획득한 시점부터 질병진행 혹은 사망이 확인된 시점으로 정의한다.

무진행 생존기간

무진행 생존기간은 동의서 취득일로부터 질병 진행 시점, 혹은 어떤 원인으로든지의 사망 시점, 혹은 마지막으로 질병이 진행되지 않거나 생존을 확인한 시점까지의 기간으로 정의한다.

전체 생존기간

전체 생존기간은 동의서 취득일로부터 사망시점 혹은 마지막으로 생존이 확인된 시점까지의 기간으로 정의한다.

안전성

안전성은 1회 이상의 KRd 병용요법을 투여받은 환자에 한하여 평가한다.

조혈모세포 채집 성공률

조혈모세포 채집 성공률은 KRd 유도요법 기간 중, stem cell mobilization + collection을 시행한 환자 중, 2.0 x 106 CD34+ cells/kg 이상을 채집한 환자의 분율로 정의한다.