1) 연구목적
  건강한 성인에서 HNP-2006의 단회정맥투여 시 안전성 및 내약성과 약동학적 특성을 평가한다.

2) 배경
  조영제는 방사선, 초음파, 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI)와 같은 영상진단 검사 또는 시술 시 신체 내의 구조 및 체액의 대조도를 높게 하여 특정 장기나 조직, 혈관이 선명하게 보일 수 있도록 인체에 투여하는 약품이다. 조영제의 사용은 비침습적인 방법으로 질환을 진단하는 획기적인 방법이지만 조영제 사용에 따른 장기적이고 잠재적인 결과는 결코 간과할 수 없는 부분이다. 
  MRI 조영제는 양성/음성 또는 T1/T2 조영제로 분류되며, 조영제의 단점은 영상화를 위해 실제영역보다 넓은 영역이 노출된다는 것이다. 국내의 경우 T2 조영제(Feridex, Resovist)가 시판되었으나, 환자가 느끼는 불편함 및 부작용(가장 흔한 부작용은 요통, 부작용 발현율 약 10~15%)으로 인해 시판이 중지된 상태이다. 임상에서 현재까지 주로 사용하고 있는 T1 조영제는 Gd-DOTA (Gadolinium chelate gadoterate meglumine, Gd-tetraazacyclododecane Glacial acetic acid), Gd-DO3A (Gadolinium-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid)이다. 가돌리늄 조영제는 신장을 통해 대부분 제거되나 미량의 가돌리늄이 체내 및 뼈, 피부, 장기 등에 잔류할 수 있으며, 거대고리형 제제에 비해 선형 제제의 사용 시 더 많이 잔류하는 것으로 알려져 있다. 이와 관련하여 가돌리늄 이온(Gd3+)이 분리되면서 섬유화 작용이 일어나는 질병인 신원성전신섬유증(Nephrogenic systemic fibrosis, NSF)이 심각한 부작용으로 발생할 수 있다. 이에 대해 2010년 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA) 에서는 심각한 신장애 환자(eGFR<30mL/min/1.73m2)에게 gadodiamide, gadopenterate의 사용을 금할 것을 권고하였으며, 연이어 국내에서도 안전성 서한을 배포하였다. 또한 2017년 유럽연합집행위원회(European Commission, EC)는 가돌리늄의 뇌 축적에 대한 유익성-위해성 검토 결과 선형 가돌리늄 조영제 3개 성분(가도디아마이드·가도펜테틴산메글루민·가도베르세타미드)을 함유한 의약품에 대해 시판허가를 중지한다고 발표하였으며, 2018년 8월 국내에서도 가도테레이드, 가도테리돌, 가도부트롤 성분만을 허가 및 공급 유지하며, 가도디아마이드·가도펜테틴산메글루민·가도베르세타미드 성분의 의약품은 2018년 말까지 점진적으로 공급 중단할 것임을 발표하였다. 
  이와 같이 조영제에 대한 안전성은 지속적으로 논의되고 있는 사안으로 기존의 조영제 보다 안전성을 가진 대체 약물 개발이 요구된다. 따라서 가돌리늄 이온의 방출과 관련된 안전성 문제를 해결하기 위해 높은 수용성을 가지면서 기존 MRI 조영제보다 독성을 감소시켜, 안전성을 보장하면서 뛰어난 조영 증강을 나타낼 수 있는 조영제로 <HNP-2006>이라는 신규약물을 개발하였다. HNP-2006은 새로운 고리형 기능성 조영제로 리간드 DO3A-(cyclohexyl methyl) acetamide를 사용함으로써, 높은 수용성을 가지면서 기존 가돌리늄 대비 높은 이완율과 열역학 및 약동학적 안정성을 보여준다. 
  이에 대해 본 임상시험은 건강한 성인에서 HNP-2006의 단회정맥투여 시 안전성 및 내약성과 약동학적 특성을 평가하고자 한다. 

3) 시험설계
  용량군별 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 단회투여, 단계적 증량, 제1상 임상시험 
  본 시험은 가장 낮은 용량인 코호트 1 (0.02 mmol/kg)부터 순차적으로 증량하면서 진행한다. 각 코호트가 종료되면 시험자와 의뢰자가 눈가림된 안전성 자료와 필요시 확보된 PK 자료를 검토한 다음 후속 코호트에 대한 진행 여부를 결정한다. 제 3군 (0.1 mmol/kg)에서 제 4군 (0.2 mmol/kg)으로 진행 여부 결정시에는 눈가림된 자료에 대하여 독립된 전문가 2인(임상약리학 전문가 1인, 영상의학 전문가 1인)의 검토를 진행한 후 증량 여부를 결정한다.

용량군별 무작위배정, 단회 정맥 투여 
1) 제1군: 0.02mmol/kg HNP-2006(6명) or 위약(2명) 
2) 제2군: 0.05mmol/kg HNP-2006(6명) or 위약(2명) 
3) 제3군: 0.10mmol/kg HNP-2006(6명) or 위약(2명) 
4) 제4군: 0.20mmol/kg HNP-2006(6명) or 위약(2명) 
5) 제5군: 0.30mmol/kg HNP-2006(6명) or 위약(2명)

상세내용

용량군별 무작위배정, 단회 정맥 투여 
1) 제1군: 0.02mmol/kg HNP-2006(6명) 
2) 제2군: 0.05mmol/kg HNP-2006(6명) 
3) 제3군: 0.10mmol/kg HNP-2006(6명) 
4) 제4군: 0.20mmol/kg HNP-2006(6명) 
5) 제5군: 0.30mmol/kg HNP-2006(6명)

상세내용

용량군별 무작위배정, 단회 정맥 투여 
1) 제1군: 0.04ml/kg placebo(2명) 
2) 제2군: 0.10ml/kg placebo(2명) 
3) 제3군: 0.20ml/kg placebo(2명) 
4) 제4군: 0.40ml/kg placebo(2명) 
5) 제5군: 0.60ml/kg placebo(2명)

건강한 성인/Contrast Media [D27.505.259.500]

1.스크리닝 검사 당시 연령이 만 19세 이상, 55세 이하인 건강한 성인 
2.체질량지수 18.5이상 27.0미만인 자 
※ 체질량지수(body mass index, kg/m2)= 체중(kg)/[신장(m)2] 
3.여성이라면, 다음 중 한 가지에 반드시 해당되어야 한다. 
- 폐경기(최소 2년 간 자연 월경이 없음) 
- 수술적 불임(자궁적출술 혹은 양측 난소절제술, 난관결찰술 혹은 다른 방법으로 불임인 상태) 
4.남성이 가임기 여성과 성생활을 한다면, 임상시험기간 및 임상시험용의약품 최종 투여 후 최소8주까지 피임(콘돔과 함께 피임용 격막 혹은 자궁경부 캡 등 이중피임법 사용)을 하고 정자를 기증하지 않을 것에 반드시 동의한 자(만약 남성 시험대상자 혹은 여성 파트너가 불임인 경우에는 상기 피임법이 불필요함) 
5.본 임상시험에 대해 충분한 설명을 듣고 완전히 이해한 후 자의로 참여를 결정하고 주의사항을 준수하기로 서면 동의한 자

1.임상적으로 유의한 간담도계(중증의 간장애 등), 신장(급성 또는 만성의 중증 신장애, 간성 신증후군으로 인한 급성 신부전, 간이식 수술 전후의 급성 신부전 등), 신경계(간질 등의 경련성 질환 등), 면역계, 호흡기계, 내분비계, 심혈관계(선천성 QT 연장 증후군, 심부전 등)에 해당하는 질환 또는 악성종양, 정신질환이 있거나 과거력이 있는 자 
2.QT 연장 증후군의 가족력이 있거나 활동전위 재분극 주기를 연장하는 약을 투여 받고 리듬 이상이 나타난 자 
3.조영제 또는 조영제 성분에 대해 과민반응, 기관지 천식 또는 알레르기 병력 및 임상적으로 유의한 과민반응의 병력이 있는 자 
4.스크리닝 검사에서 다음 중 하나라도 해당되는 검사 소견을 보인 자 
- 혈중 AST, ALT가 정상범위 상한치의 1.5배 초과 
- 혈중 Total bilirubin이 정상범위 상한치의 1.5배 초과 
- CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 공식을 이용한 eGFR(estimated Glomerular Filtration Rate) < 90 mL/min/1.73m2인 경우 
- QTcB (Bazett’s formula) > 450 msec 
5.5분 이상 휴식 후 좌위에서 측정한 활력징후에서 수축기혈압 >150 mmHg 또는 <90 mmHg 이거나 확장기혈압 >100 mmHg 또는 <60 mmHg에 해당하는 수치를 보인 자 
6.혈청검사(B형 간염, C형 간염, 인간면역결핍바이러스, 매독)에서 양성을 보인 자 
7.약물남용의 과거력이 있거나 소변 약물 스크리닝 검사에서 양성반응을 보인 자 
8.임상시험용의약품 투여일 30일 이내에 가돌리늄 기반 조영제(예, 가도비스트, 도타렘 등)를 투여한 적이 있는 자 
9.임상시험용의약품 투여일 전 14일 이내에 전문의약품이나 한약제제를 복용하였거나, 7일 이내에 건강식품, 비타민 제제를 포함한 일반의약품을 복용한 경우로, 시험자의 판단으로 복용약물이 본 시험에 영향을 미치거나 시험대상자의 안전에 영향을 줄 수 있다고 판단되는 경우 
10.임상시험용의약품 투여일 전 90일 이내에 다른 임상시험(생물학적동등성 시험 포함)에 참여하여 임상시험용의약품을 투여 받은 자(생물학적 제제의 경우 반감기를 고려하여 더 연장된 기간을 기준으로 할 수 있음) [2019. 06. 12부터는 6개월 이내에 투여 받은 자] 
11.임상시험용의약품 투여일 전 60일 이내에 전혈을 공여하거나 30일 이내에 성분 헌혈을 공여한 자 
12.임상시험용의약품 투여일 전 30일 이내에 수혈을 받은 자 
13.기타 사유로 인하여 시험자가 임상시험 참여에 부적합하다고 판단한 자

HNP-2006의 마지막 채혈시점까지의 혈장 농도-시간 곡선하면적, 무한대 시간까지 외삽 계산한 혈장 농도-시간 곡선하면적, 최고혈중농도, 최고혈중농도까지의 도달 시간, 소실반감기, 청소율, 겉보기 분포용적, 평균체류시간

임상시험용의약품 투여 전(0h)과 투여 후 최대 72시간

안전성, 내약반응 평가 (이상반응, 신체검진, 활력징후, 임상실험실 검사, 12-lead 심전도검사 등)

투약 후 14일까지 평가