"본 임상시험은 무작위배정, 다기관, 공개 임상시험이다. 

본 임상시험은 맞춤형 정밀의학 폐암 한열 기반 진료체계 모색을 위해 한열 변증 설문과 전장유전체분석 (GWAS)에 근거한 한열(寒熱) 표현형에 따른 유전체 차이가 있는지, 한열(寒熱)에 따라 예후가 달라지는지를 탐색해 볼 것이다.

* 유효성 평가
1) 본 임상시험의 1 차목적은 국소 진행성 또는 전이성 (Stage ⅢA, B, C/Ⅳ) 비소세포폐암 환자들을 대상으로 Afatinib 단독요법 치료와 Afatinib + 시험약(HAD-B1) 병용요법 치료 간의 초기 용량 유지율(Starting dose maintenance rate for afatinib) 및 질병 조정율(DCR)을 비교하는 것이다. 

2) 본 임상시험의 2 차 목적은 모든 치료군을 대상으로 아래 항목들을 평가/비교하는 것이다.
• Overall survival rate
• 임상반응 및 종양 크기 감소  
• 건강 관련 삶의 질 
• 안전성 프로파일 

* 안전성평가
1) 이상사례 
2) 치료 중단율과 사유 / Afatinib 용량감량 비율
3) 실험실적 검사 및 활력징후, 심전도검사

* 시험군:
HAD-B1 645mg 1일 2정 (HAD-B1으로서 0.972g/day) + Afatinib 1일 1정 
HAD-B1은 아침, 저녁 식전 1 회 1정씩, 1일 2회(총 2정)을 복용한다. 
Afatinib은 시험자의 판단에 따라 20~40mg을 1일 1회 1정을 복용한다.

* 대조군:
Afatinib 1일 1정 
Afatinib은 시험자의 판단에 따라 20~40mg을 1일 1회 1정을 복용한다.

상세내용

EGFR 유전자 돌연변이가 확인된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암에서 선정 및 제외 기준에 합당한 대상자는 무작위 배정되어 Afatinib ± [HAD-B1 0.972g/day] 을 16주간 복용한다. 시험군은 HAD-B1과 Afatinib을 병용하여 복용한다. 

• 시험약 : HAD-B1, 1정 645mg (HAD-B1건조엑스로서 486mg). 
- 용량/용법: 아침, 저녁 식전 1정, 1일 2회(총 2정, HAD-B1건조엑스로서 0.972g/day)
- 투여기간: 시험물질은 16주간 복용하는 것을 원칙으로 한다. Afatinib 휴약시 시험약도 휴약한다. Afatinib 감량시 시험약의 감량은 하지 않는다.

• 병용약물: Afatinib 
- 제품명: 지오트립®정
- 주성분: Afatinib maleate
- 제형: 필름 코팅제
- 제조원: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
- 단위: 40mg, 30mg, 20mg (이상사례에 따른 감량, 휴약가능)
- 권장 용량/용법: 이 약은 1일 1회 40mg을 식전 최소 1시간이나 식후 최소 3시간에 경구 복용한다.  
- 투여기간: 16주 이후에도 시험자 판단에 따라 투여를 지속할 수 있다.

상세내용

대조군은 표준 치료인 Afatinib 약물만 시험기간동안 복용한다. 
시험자 판단에 따라 Afatinib 20~40mg 정을 1일 1회 공복에 복용한다(최소 1시간 전이나 식사 3시간 후). 

• 병용약물: Afatinib 
- 제품명: 지오트립®정
- 주성분: Afatinib maleate
- 제형: 필름 코팅제
- 제조원: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
- 단위: 40mg, 30mg, 20mg (이상사례에 따른 감량, 휴약가능)
- 권장 용량/용법: 이 약은 1일 1회 40mg을 식전 최소 1시간이나 식후 최소 3시간에 경구 복용한다.  
- 투여기간: 16주 이후에도 시험자 판단에 따라 투여를 지속할 수 있다

비소세포폐암

1. 국소 진행성 또는 전이성 단계의 혼합 조직학을 포함한 조직학적으로 비소세포폐암을 진단받은 자. (TNM 8판에 의한 Stage IIIA 이상) 
2. EGFR 유전자 돌연변이 양성으로 시험자의 판단으로 Afatinib의 1차 치료가 요구되는 자  
3. RECIST 1.1에 의해 측정 가능한 질병을 가진 자
4. ECOG PS 0~2점에 해당하는 자
5. 시험자의 판단 하에 약 경구 복용이 가능한 자. 
6. 만 19세 이상인 자.
7. 본 임상시험에 대한 설명을 듣고 충분히 이해 한 후 본 임상시험에 참여할 것을 자발적으로 서면 동의한 자.

1. T790M(acquired, re-biopsy) 유전자 양성인 대상자
2. 활성 뇌 전이 환자 (stable for <4 weeks, 증상이 있거나 또는 연수막질환자). 덱사메타존 치료는 최소한 4주 동안 안정된 정량이 투여된다면 허용될 수 있음. 
3. 주요 증상으로 심각하거나 스크리닝 시점 2주 이내 조절되지 않는 설사를 동반한 심한 위장장애를 가진 자. 예를 들어, 크론병, 흡수장애 또는 시험자의 평가에 근거한 CTC-grade 2 이상의 병인학적 설사. 
4. 기존에 가지고 있던 간질성 폐질환으로 시험자가 등록이 어렵다고 판단되는 경우
5. 중증 간장애 환자 (Child Pugh C)
6. 중증 신장애 환자 (eGFR <15mL/min) 또는 투석 중인 환자 
7. 임상적으로 유의한 심혈관질환(NYHA 분류 3의 울혈성 심부전, 불안정한 협심증 또는 조절이 안되는 부정맥, 협심증, 1년 이내의 심근경색 등)
8. 연구 시작 이전에 적절한 피임법을 사용하지 않는 가임 여성. 
9. 수유 중이거나 또는 임산부 
10.약물남용, 알코올 중독 등의 심각한 정신적 질환이 의심되거나 알려진 자.
11.Afatinib 또는 EGFR 제제 과민반응을 보이는 자. 
12.HAD-B1 및 그 구성성분에 과민반응을 보이는 자
13.스크리닝 기준 1개월 이내에 다른 임상시험에 참여한 자.
14.시험자의 판단에 의해 심각한 감염성 질병 또는 장기 기능 부전 등을 포함하여 본 임상시험에 부합하지 않는 자

아파티닙 초기용량 유지율

투여 전 Baseline(0주) 대비 16주까지

RECIST 1.1에 따른 질병 조정율(DCR)

투여 전 Baseline(0주) 대비 16주까지

RECIST 1.1에 의해 판단되는 무진행생존기간 (PFS)

투여 전 Baseline(0주) 대비 16주까지

질병 진행까지의 시간 (TTP)

투여 전 Baseline(0주) 대비 16주까지

전체생존율 (OS)

투여 전 Baseline(0주) 대비 16주까지

객관적 반응율 (ORR)

투여 전 Baseline(0주) 대비 16주까지

종양 크기 감소

투여 전 Baseline(0주) 대비 16주까지

건강과 관련된 삶의 질 (HRQoL)

투여 전 Baseline(0주) 대비 16주까지

종양표지인자

투여 전 Baseline(0주) 대비 16주까지

선천유전형질과 한열변증의 연관성, 한열 소인에 따른 치료반응 및 예후 변화를 탐색적으로 평가

Baseline

특별관심이상사례 (Events of Special Interest; ESI) 의 발생빈도, 중증도 및 양상

16주까지

전반적인 안전성 프로파일

16주까지

치료 중단율과 사유 및 Afatinib 용량감량 비율

16주까지

요약 및 결론:
유효성 부분에서 시험군과 Mono사용군간의 통계적인 유의차가 ORR과 종양크기의 감소 및 삶의 질부분에서 각각Mono사용군과 시험군이 유의하게 나타났다. 
하지만, 1차유효성 평가변수는 통계적인 유의차가 보이지 않았다. Mono물질인 Afatinib의 항암효과 시험물질은 HAD-B1의 병용에 따른 효과는 통계적인 유의성으로 입증되지 않았지만, 삶의 질부분에서 유의한 항목이 나타났다.
시험물질HAD-B1과 Afatinib의 병용에 따른 약물의 효과의 간섭은 보이지 않았다.  
이번시험의 시험약물 복용기간의 짧았던 것이 유효성을 입증하는것에 부족한 점이 아닐까 고려된다. 
1.	1차유효성평가에서 시험군과 Mono사용군간의 조기용량 유지율과 DCR (Drug Control Rate)의 비교에서 통계적인 유의한 차이는 보이지 않았다. 
2.	PFS에서 시험군의 경우 131일 중앙값으로 계산되었으나, Mono사용군은 확인되지 않았다.  두 군간의 통계적인 유의한 차이는 보이지 않았다. 투여 기간이 길지 않고 , 적은 대상자수로 인해 PFS결과가 도출되지 않은 것으로 여겨진다. 
3.	TTP에서 시험군과 Mono사용군의 통계적인 유의한 차이는 보이지 않았다.
4.	OS에서 시험군과 Mono사용군의 통계적인 유의한 차이는 보이지 않았다.
5.	ORR에서 FAS 및 PPS분석군에서 Mono사용군의 반응율이 통계적으로 유의하게 높았다. (p=0.0044, p=0.0162)
6.	16주 시점 종양크기의 변화에서 FAS분석군에서 Mono사용군의 종양크기가 통계적으로 유의하게 감소했다. (p=0.0292)
7.	삶의 질에서 Functional scales - Physical functioning : 시험군에서는 통계적인 유의차는 있었다 (p=0.0475). 시험군이 높았다. 

안전성 부분에서 시험물질 HAD-B1과 Afatinib의 병용군과 Afatinib Mono사용군의 이상사례에서 전체적인 AE부분은 유의한 차이는 보이지 않았다. 
특별관심 이상사례 (ESI)와 약물이상반응 (ADR)의 경우, Mono사용군인 Afatinib의 사용에서 통계적인 높은 발생율의 이상사례가 보였다. 이는 HAD-b1의 병용사용이 이상사례의 증가나 악화등을 일으키는 요인이 아닌 것을 보여준다고 여겨진다. 

1.	TEAE이상사례는 시험군에서 42례/159건, Mono사용군에서는 42례 /89건이였다. 두군간의 유의한 차이는 없었다. 
2.	특별관심 이상사례(ESI)의 경우, 시험군 40례/95건, Mono사용군 42례/101건으로 두 군간의 통계적인 유의차가 있었다. (P=0.0130) Mono사용군의 특별관심 이상사례 비율이 높았다. 
3.	약물이상반응 ADR의 경우, 시험군 40례/125건, Mono사용군 42례/125건 이였다. 두 군간의 통계적인 유의차가 있었다 (p=0.0130) Mono사용군이 ADR발생비율이 높았다. 
4.	중대한 이상사례 (SAE)의 경우, 시험군 7례/10건 Mono사용군에서는 9례/13건이 있었다. 두 군간의 통계적인 유의차는 없었다. 
5.	중대한 약물이상사례 (SADR)의 경우, 시험군 2례/2건 Mono사용군에서는 3례/3건이 있었다. 두 군간의 통계적인 유의차는 없었다. 
6.	사망을 발현한 이상사례의 경우, 시험군 2례/5건 Mono사용군에서는 3례/4건이 있었다. 두 군간의 통계적인 유의차는 없었다. 

본 임상은 16주 기간이라는 투여기간에서  유효성과 안전성을 입중 결과는 짧은기간에도 불구하고 시험물질HAD-B1과 Afatinib의 병용에 따른 유효성 측면에서 삶의 질의 기여할 수 있는 가능성과 이상사례의 발생과 증상정도를 감소할 수 있는 안전성의 측면의 기회를 보여줄 수 있는 시험이라고 여겨진다. 추후 본 임상시험의 결과를 바탕으로 계속적인 연구가 이루어지길 바란다.