연구목적
요추부 추간판병증 환자에서 경추간공 요추체간 골유합술 (Transforaminal lumbar interbody fusion, TLIF) 시 ‘‘RAFUGENTMBMP2’의 유효성 및 안전성을 ‘RAFUGENTMDBMGel’과 비교·평가 하고자 하였다.

연구배경
보존적 치료(conservative treatment)로 해결할 수 없는 요추부 추간판병증 환자는 대부분 골유합술을 받는다. 골유합술은 추간판을 제거한 후 추간판 공간에 이식골을 삽입하여 골 유합을 유도하는 수술이다. 본 임상시험은 추체간 골유합술 시, 추간판 공간에 삽입하는 합성골 이식재 ‘RAFUGENTM BMP2’ (DBM Gel with rhBMP-2)의 유효성과 안전성을 ‘RAFUGENTM DBM Gel’과 비교·평가하기 위하여 시행되었다. RAFUGENTM BMP2’(DBM Gel)는 탈회골 기질 (Demineralization Bone Matrix, DBM)과 골 형성 유도 단백질 rhBMP-2이 혼합된 골이식재이다. 요추 전방 추체간 유합술에 적용한 선행연구에서 rhBMP-2를 적용한 군이 자가골 적용군 보다 높은 유합률을 보인 바 있다. 이에 따라 본 연구는 요추부 추간판병증 환자의 경추간공 요추체간 골유합술에서 ‘RAFUGENTM BMP2’의 골 유합에 대한 유효성과 안전성을 ‘RAFUGENTM DBM Gel’과 비교·평가 하고자 하였다. 

임상연구계획
본 임상시험 참여에 자발적으로 서면 동의한 요추부 추간판병증 환자를 대상으로 스크리닝 검사 및 평가를 실시하였다. 스크리닝 결과, 모든 선정/제외기준에 적합한 자는 시험군 또는 대조군으로 무작위 배정되었고 무작위 배정된 피험자는 ‘RAFUGENTM BMP2’(시험군) 또는 ‘RAFUGENTM DBM Gel’(대조군)을 적용한 경추간공 요추체간 골유합술 (TLIF)을 받았다. 유효성 및 안전성을 위한 추적 관찰 평가는 치료 후 12주, 24주, 48 주 시점에 이루어 졌다. 유효성은 Computed Tomography (CT) 및 X-ray 영상 상 골 유합률, 경추간공 요추체간 골유합술(TLIF) 전 대비 치료 후 100 mm VAS를 통한 통증 점수 변화, ODI평가 및 SF-36 (건강 설문) 평가를 통한 삶의 질 점수 그리고 임상시험기간 동안의 주요 이상사례 (골용해, 이소성골형성, 악성종양) 발생률로 평가하였다. 안전성은 의료기기이상반응 (Adverse Device Effect, ADE) 발생률과 중대한 의료기기이상반응 (Serious Adverse Device Effect; SADE) 발생률로 평가하였다.

본 임상시험에서 모든 피험자는 경추간공 요추 추체간 골유합술을 시술 받았고, 무작위 배정에 따라 시험군에 배정된 피험자는 RAFUGENTM BMP2를, 대조군에 배정된 피험자는 RAFUGENTM DBM Gel을 대상 부위에 이식한다. 해당 시험의료기기는 겔의 형태로 주사기에 충진되어 있으며, 수술 시 추간체유합 보형재 (케이지)당 최대 3 cc 사용되며, 시험군에 사용되는 시험의료기기의 최종 성분에는 3 cc 기준 109 ㎍의 rhBMP-2, 5 cc 기준 181 ㎍의 rhBMP-2가 함유되어 있다. 수술 시, 사용될 수 있는 최대 용량은 5cc (rhBMP-2 함량 최대 181ug)를 초과하여 사용하지 않도록 한다.

상세내용

본 임상시험에서 피험자는 경추간공 요추 추체간 골유합술을 시술 받았고, 무작위 배정에 따라 시험군에 배정된 피험자는 RAFUGENTM BMP2를 대상 부위에 이식한다. 해당 시험의료기기는 겔의 형태로 주사기에 충진되어 있으며, 수술 시 추간체유합 보형재 (케이지)당 최대 3 cc 사용되며, 최종 성분에는 3 cc 기준 109 ㎍의 rhBMP-2, 5 cc 기준 181 ㎍의 rhBMP-2가 함유되어 있다. 수술 시, 사용될 수 있는 최대 용량은 5cc (rhBMP-2 함량 최대 181ug)를 초과하여 사용하지 않도록 한다.

상세내용

본 임상시험에서 피험자는 경추간공 요추 추체간 골유합술을 시술 받았고, 무작위 배정에 따라 대조군에 배정된 피험자는 RAFUGENTM DBM Gel을 대상 부위에 이식한다. 해당 시험의료기기는 겔의 형태로 주사기에 충진되어 있으며, 수술 시 추간체유합보형재 (케이지)당 최대 3 cc를 사용한다.

요추부 추간판병증으로 인한 L3~S1 사이 단분절 또는 이분절의 요추 추체간 골유합술에 사용 한다

1. 만 20세 이상 80세 이하의 남녀
2. L3와 S1 사이에 1개 또는 연속 2개의 퇴행성 추간판 질환이 있는 환자
3. 고정술이 필요한 환자로서 기대수명이 2년 이상으로 예측되는 환자
4. 임상시험 참여에 동의하며 피험자 서면 동의서에 자의로 서명한 환자
5. 임상시험 내용에 대해 이해하고 협조적이며 임상시험 종료일까지 참여가 가능하다고 시험자에 의해 판단된 피험자

1. 고정술이 필요한 추간판이 3개 이상인 환자
2. 이전에 본 임상시험의 대상이 되는 추간판에 대해 유합시술 을 받았던 환자
3. 본 임상시험의 대상이 되는 추간판에 대해 현재 전방 또는 후방 고정술에 의한 이식을 받은 환자
4. 골다공증으로 진단된 환자 (T score -2.5 이하)
5. 활동성 전신감염 환자 
6. 골절 부위의 감염, 병적 골절의 과거력 및 대사성 골질환(파젯병이거나 골형성 장애가 있는 자, 이소성 골화)의 가족력이 있는 환자
7. 조절되지 않는 출혈성 질환을 가진 사람 혹은 수술이 불가능한 질환을 가진 환자
8. 시험자 판단에 따라 임상시험 참여가 불가능할 것으로 판단되는 주요한 정신질환이 있는 자(조현병, 우울증, 양극성 장애 등)
9. 골이식재에 과민 반응의 과거력이 있는 경우
10. 혈액검사 이상, 간기능 및 신기능저하가 의심되는 경우
     1) AST 및 ALT: 정상 상한치의 2배 이상
     2) BUN 및 혈청 creatinine: 정상 상한치의 1.5배 이상
11. 알려진 알코올 혹은 약물 남용의 기왕력이 있는 환자
12. 조절되지 않는 당뇨병 환자의 경우 (Fasting blood glucose 200 mg/dL 초과)
13. 골 유합에 직접적 영향을 줄 수 있는 알려진 조절되지 않는 전신적 질환(갑상선 기능 항진증, 결합조직 대사 이상자 등)
14. 알려진 HIV 감염자 및 면역억제제 복용자
15. Anti rhBMP-2 antibody 양성인 자
16. 임상시험 시작 전 12개월 이내에 6주 이상의 corticosteroids를 투여한 환자(단, 흡입형, 외용 제제는 제외)
17. 항암치료로 화학요법 및 방사선치료를 받은 병력이 있는 자(단, 피부의 기저세포암은 제외함) 
18. 알려진 자가 면역질환환자(예, 루푸스 등). 단, 해당 질환이 골유합에 영향이 없을 것으로 시험자에 의해 판단된 경우, 참여 가능하다.
19. 임상시험 참여 4주 이내에 다른 임상시험 참여한 경우
20. 임부나 수유부, 혹은 시험기간 중 인정받는 피임법(예: 프로게스테론 단일성분 피임제 투여 및 이식, 불임수술, 자궁 내 피임기구, 격막 또는 콘돔의 병용)의 사용에 동의하지 않는 자
21. 기타 사유로 인하여 시험자가 임상시험 참여에 부적합하다고 판단한 자

CT 평가 및 X-ray 방사선 평가를 통해 판단한 12주 시점의 유합률

12주 (유합률)

치료 후 24, 48주 시점의 유합률, 치료 후 12, 24, 48주 시점에서 100 mm VAS (Visual Analog Scale)에 의해 평가된 통증의 변화량, 한국판 ODI (Oswestry Disability Index)로 평가된 삶의 질의 변화량, SF-36 (건강 설문)으로 평가된 삶의 질의 변화량, 임상시험 기간 동안의 주요 이상반응(골용해, 이소성골형성, 악성 종양) 의 발생 유무

24, 48주 (유합율)/ 12, 24, 48주 (100 mm VAS, ODI, SF-36)

76명의 피험자가 스크리닝을 통해 본 임상시험에 등록되었고 40명의 피험자는 시험군, 나머지 36명의 피험자는 대조군으로 무작위 배정되었다. 무작위 배정된 모든 피험자는 경추간공 요추체간 골유합술(TLIF)을 받았으나 임상시험 기간 동안 10명(시험군: 7명, 대조군: 3명)이 중도탈락되어 임상시험을 완료한 피험자는 총 66명(시험군: 33, 대조군: 33명)이었다. 치료 후 12주 시점의 유합률(fusion rate)은 시험군 73.68% (28/38명), 대조군 58.82% (20/34명)로, 시험군의 골유합률이 대조군 보다 높았으나 군 간 차이가 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.1817). 치료 후 24주 시점의 유합률은 시험군이 72.22% (26/36명), 대조군이 78.79% (26/33명)였고, 치료 후 48주 시점의 유합률(fusion rate)은 시험군이 82.86% (29/35명), 대조군이 78.13% (25/32명)로, 24주와48주 시점의 유합률(fusion rate) 모두 군 간 차이가 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.5272, p=0.6247). 본 임상시험기간 동안 보고된 임상시험용 의료기기와 관련된 의료기기이상반응(Adverse Device Effect; ADE) 발생률은 시험군이15.00 % (6/40 명, 7 건), 대조군이 22.86 %(8/35 명)였고, 임상시험용 의료기기와 관련된 중대한 의료기기이상반응(Serious Adverse Device Effect; SADE) 발생률은 시험군 5.00 % (2/40 명), 대조군 8.57% (3/35 명)이었다.