경도 지적 장애 또는 경계선 인지 기능의 원인은 발생 시기에 따라 크게 3가지로 나눌 수 있다. 1)유전적 이상, 감염, 부모의 낮은 지능, 자궁내 발육부전, 독성 물질이나 방사선, 약물의 노출, 및 선천성 갑상선 기능부전이나 선천성 대상이상에 의한 출생전(prenatal) 원인 2) 저산소증, 뇌출혈, 미숙아합병증 및 출생시 CNS 감염 등의 출생시(perinatal) 원인 그리고 3) 외상, CNS출혈, 감염, 악성종양, 독성물질 노출 및 사회환경과 관련된 epigenetic 요인(maltreatment, abuse, neglect, 높은 수준의 maternal stress 등의 출생후(postnatal) 원인이다.

기존 선행 연구들은 각 연구방법에 따라 편향적으로 시행되었던게 사실인데, 뇌영상의 경우 소아청소년의 발달 곡선 및 기능을 면밀하게 살펴본 연구가 매우 드문 실정이고, 유전 연구의 경우도 single nucleotide polysorphism 이나 중고도 이상의 지적 장애를 일으키는 유전자에만 치중되어 epigenetic 요소는 배제되어 왔다. 또한 인지기능 연구의 경우 발달 평가 및 지능 검사에만 치중되어 청소년기까지 활발하게 이루어지는 전두엽 기능(실행기능)의 발달에 대한 연구는 미진한 상태이다. 이 연구는 이러한 기존 한계점을 극복하고, 다양하게 작용되는 요소들의 연관성을 파악, 분석하여 소아청소년의 지적장애 및 뇌인지 발달의 biomarker 를 적립하고자 한다.

이 연구는 뇌영상, 유전자 분석, 인지기능 평가에서 얻어진 정보를 종합적으로 살펴봄으로써, 지적장애에 대한 기존 선행 연구의 편향성을 극복하고 소아청소년기의 뇌인지 기능 발달의 다양한 결정 요소(부모의 인지기능 등의 유전적 요소와 출생 전 태내 환경 및 출생 후 다양한 환경과 교육적 요인)들의 복합적 작용관계를 알아본다.

대상자 모집 기준은 3세에서 18 세 미만 소아청소년으로 다음과 같은 경우는 모집 대상자에 포함한다.
I. 경도 지적장애 또는 경계성 인지기능 진단을 받은 적이 있는 경우, 학습 부족으로 설명하기 어려운 심한 학습 장애 문제로 경도 지적 장애 또는 경계성 인지기능이 의심되는 경우, 유의한 발달 지연이 있었던 경우
II. 발달지연이 있었으나 현재는 지적장애 또는 경계성 인지기능이 의심되지 않는 경우
III. 발달지연이 없었으며 현재 지적장애 또는 경계선 인지기능이 의심되지 않는 경우
연구에 중대한 영향을 끼칠 만한 내과적 질환이 있는 경우, 명확한 자폐 장애의 경우, 명확한 두부 외상으로 인한 지적 문제 발생의 경우는 제외한다.

연구가 시작되고 대상자의 동의가 이루어지면 첫번째 참여 시점에 유전자검사를 위한 채혈, 심리 검사 그리고 뇌영상 촬영이 진행된다. 이후 1 년 6 개월 뒤, 다시 동일한 피험자를 대상으로 동일한 심리 검사와 뇌영상 촬영을 진행한다. 실시된 검사들의 통합적 관계 분석을 통해
1. 어떠한 요인들이 뇌발달과 연관되어 있는지, 기존의 선행 연구들이 밝힌 이유와 같은지 혹은 새로운 원인이 있는지 알아보고,
2. 찾아진 원인들이 선천적인 요인인지 후천적인 요인인지 분류하여 이들 사이에 관계가 있는지 확인하며, 
3. 첫 검사 후 1 년 6 개월이 지나 같은 대상자를 대상으로 재검사를 실시함으로써 두 검사 사이에 변화의 여부가 있는지 확인, 
4. 그 변화들이 발생되는 요인은 무엇인지 확인하려 한다.

전혈

가톨릭대학교 은평성모병원 뇌신경 센터 내 게시판을 통하여 모집공고를 붙이고 자발적으로 참여를 원하는 사람들에 대하여
3 세에서 18 세 미만 소아청소년으로 1. 경도 지적장애 또는 경계성 인지기능 진단을 받은 적이 있는 경우, 학습 부족으로 설명하기
어려운 심한 학습 장애 문제로 경도 지적 장애 또는 경계성 인지기능이 의심되는 경우, 유의한 발달 지연이 있었던 경우. 2. 발달지연이 있었으나 현재는 지적장애 또는 경계성 인지기능이 의심되지 않는 경우. 3. 발달지연이 없었으며 현재 지적장애 또는 경계선 인지기능이 의심되지 않는 경우

일반적으로 MRI연구는 % signal change 값을 기준으로 통계적 유의성을 획득하고, 본 연구에서는 유효크기를 0.6으로 적용하여 피험자 수를 계산. 한 개체당 수 백만 개의 복셀들을 검정해야 하는 마이크로어레이 분석의 성격을 띄므로 다중비교문제를 보정하여 피험자 수를 산출해야 하지만, 아직 이에 대한 방법론적인 연구사례가 없으므로, MRI 연구에서 보편적으로 받아들여지는 유의수준 값인 0.001를 적용하여 피험자 수를 계산하였고, 검정력은 0.85를 적용하였다 (표본분산:0.5). 뇌영상연구 통계 분석에 보편적으로 이용되는 공식을 통해 계산한 임상 연구 대상자 수는 50명이며, 2년차 추적연구에서는 25명을 대상으로 할 계획이다. 2년차 연구의 25명은 특정 선정을 한 것이 아니며, 초기 등록된 50명 모두 추적 연구에 포함될 수 있다면 가장 바람직하겠으나, 기존 유사한 연구의 탈락률 및 연구비를 고려하여 25명을 목표로 하였다.

정신지체

가톨릭대학교 은평성모병원 뇌신경 센터 내 게시판을 통하여 모집공고를 붙이고 자발적으로 참여를 원하는 사람들에 대하여
3 세에서 18 세 미만 소아청소년으로 1. 경도 지적장애 또는 경계성 인지기능 진단을 받은 적이 있는 경우, 학습 부족으로 설명하기
어려운 심한 학습 장애 문제로 경도 지적 장애 또는 경계성 인지기능이 의심되는 경우, 유의한 발달 지연이 있었던 경우. 2. 발달지연이 있었으나 현재는 지적장애 또는 경계성 인지기능이 의심되지 않는 경우. 3. 발달지연이 없었으며 현재 지적장애 또는 경계선 인지기능이 의심되지 않는 경우

연구에 중대한 영향을 끼칠 만한 내과적 질환이 있는 경우, 명확한 자폐 장애의 경우, 명확한 두부외상으로 인한 지적 문제 발생의 경우는 제외한다.

MRI 영상

1년 6개월 후

실행기능 평가

1년 6개월 후

중등도 지적장애는 약 50%의 경우에서 생물학적 원인이 밝혀져 있지만, 경도 지적장애와 경계선 인지기능 장애는 유병률이 급증함에도 불구하고 그 원인과 이에 대한 종합적 연구가 부족한 상태다. 이 연구는 경도 지적장애 또는 경계선 인지기능을 가진 소아청소년을 대상으로, 뇌 영상, 유전 검사, 인지 검사를 통해 유전적 및 환경적 요인의 다양한 종합적 관련성과 이러한 요인들이 뇌 회로의 변화를 일으킬 수 있는 방식을 조사하고자 하였다. 사용된 뇌 영상에는 구조적 뇌 영상, 휴지 상태 기능적 자기공명영상(fMRI), 확산 텐서 영상(DTI)이 포함되며, 인지 기능 검사에는 KEDI-WISC, STROOP, CCTT, CPT, WCST 검사가 사용되었다. 유전 검사는 CMA를 실시하고, 중요 소견이 있을 경우 WGS로 더 상세한 검사를 진행했다. 연구 결과, 경도 지적장애나 경계선 지능에서 유전적 변이나 뇌 영상상의 이상을 발검하기 어렵다고 알려져 있었으나, 본 연구를 통해 입증된 경우보다 훨씬 많은 비중으로 이상 소견이 발생하는 것을 발견하였다. 경도 지적장애 아동의 30.8%, 경계선 지능 아동의 43.8%에서 중요한 유전적 변이가 관찰되었으며, 이러한 변이가 인지 기능과 관련이 있음을 시사하는 공통적인 유전자 변이도 발견되었다. 또한, 청소년기 성별이 소뇌의 성숙, 실행 기능, 주의력과 관련이 있으며, 소뇌가 아동 발달 과정에서 인지 기능을 조절한다는 등의 뇌기능 및 용적변화와 인지기능의 연관성도 확인되었다. 이 연구는 뇌 인지 기능 발달에 영향을 미치는 미세한 인지 요인을 규명함으로써 후속 연구의 중요한 기초를 마련하고, 지적장애의 위험 요인을 가진 유아에 대한 생물학적 검사를 포함한 조기 스크리닝의 필요성과 가능성을 시사한다. 이러한 기초 자료는 지적 장애나 경계선 인지기능 장애를 가진 소아청소년뿐만 아니라 정상 지능을 가진 소아청소년 및 성인 대상 연구에도 폭넓게 적용되고 활용될 수 있다. 임상적, 정책적으로는 뇌 인지기능 발달에 영향을 미치는 위험 또는 보호 요인을 규명하고, 검사 결과에 대한 피드백을 보호자에게 제공함으로써 보호자의 부적절한 죄책감을 줄이고 적절한 중재 계획을 수립할 수 있었다. 이는 추후 정책 수립 시 불필요한 개입을 방지하고 중점 대상에 초점을 맞춘 정책을 수립하는 데 기여할 것으로 기대된다.