본 연구는 재발된 소페포폐암 환자를 대상으로 2차요법 또는 3차요법으로서 AZD2811과 Durvalumab 복합요법을 시행한 단일치료군, 공개 라벨, 다기관 2상 임상시험이다.

환자들은 AZD2811과 Durvalumab 복합요법 치료를 받을 것이고, 최대 36명의 평가 가능한 환자들이 등록될 것이다. 
연구 시작 이후 안전 프로파일을 확인하기 위한 안전성 평가 단계(safety run-in-period)를 6명의 환자를 대상으로 시행한다. 만약 첫번째 안전성 평가 (1500mg Durvalumab 3주 간격 + AZD2811 500mg 3주 간격) 에서 2명 이상의 DLT 를 보일 경우, 1120mg urvalumab 3주 간격 + AZD2811 500mg 3주 간격으로 감량하여 새로운 안전성 평가를 6명의 환자에서 시작한다. 
긍정적 위험 유익성(positive risk benefit) 프로파일을 보이는 경우 환자 모집은 계속된다. 

환자들은 AZD2811 500mg과 Durvalumab 1500mg을 3주마다 제1일에 정맥주입으로 투여받는다 (30kg 이상의 체중에서 고정용량). 1주기는 3주로 이루어진다. 주입의 순서는 Durvalumab이 1시간 이상 투여되고, 그 다음 AZD2811이 2시간 동안 투여된다. 주입 사이의 최적 제안 시간은 15분에서 30분이다. 주입 라인에서의 의약품 호환성은 테스트되지 않았으므로, 첫번째 약품을 투여한 후 두 번째 약품을 투여하기 전에 반드시 식염수로 세척을 하도록 한다.
종양 평가는 CT 또는 MRI, RECIST 1.1, CEA, NSE, LDH를 이용해서 시행하며, 스크리닝 시점(1주기 제1일 이전 28일 이내)과 1주기 제1일을 기준으로 매 6주(±1주일, 다음 주기 시작 전에 CT 평가)마다 42주간 시행하고, 이후에는 질병의 객관적 진행 시까지 매 9주(±1주일, 다음 주기 시작 전에 CT 평가)간 시행한다.

연구약물은 다른 치료 중단 기준에 만족하지 않는 한 질병의 객관적 진행 시까지 지속한다. 시험자가 판단하기에 이 치료를 지속함으로써 임상적 이득이 예상되고 다른 중단 기준에 맞지 않다면 질병의 객관적 진행 후에도 연구약물을 지속할 수 있다.

질병의 진행 전에 연구약물을 중단하게 되면 질병의 진행 시까지 RECIST 1.1을 이용하여 반응평가를 계속하여야 하며 이후 생존기간 추적을 하여야 한다.
생존의 확인은 질병의 진행 이후에는 90일마다 시행하여야 하며 AZD 2811과 Durvalumab 중단 이후의 치료력도 수집되어야 한다.

RECIST 1.1의 평가에 이용되는 영상검사는 흉부, 복부, 골반부 CT나 MRI이며 (뇌 MRI는 증상에 따라 선택적으로 진행) CEA와 NSE 및 LDH 검사도 평가에 이용된다.  RECIST 1.1의 평가는 각 기관의 시험자가 시행하게 된다.
대상자는 질병의 진행 시 내성 기전의 이해를 위해 원발부위나 전이부위의 종양조직의 제공에 대하여 요구받을 수 있다. 이 경우 제공 여부는 선택적이며 대상자의 사전 동의에 따라 결정된다.

Durvalumab(MEDI4736) 50mg/mL 1500mg Intravenous(IV) 1시간 주입 후 30분 이내에 AZD2811 10mg/mL 500mg IV 2시간 주입함.
1cycle 21일 주기로 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 결과 'PD(Progressive Disease)' 또는 심각한 이상반응 확인 전까지 투여함.

상세내용

Durvalumab(MEDI4736) 50mg/mL 1500mg Intravenous(IV) 1시간 주입 후 30분 이내에 AZD2811 10mg/mL 500mg IV 2시간 주입함.
1cycle 21일 주기로 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 결과 'PD(Progressive Disease)' 또는 심각한 이상반응 확인 전까지 투여함.

폐암 (소세포폐암)

임상시험 절차를 이해 및 준수할 수 있고, 모든 임상시험 관련 절차 전에 서면 동의서를 제공한 경우.
2. 18세 이상의 대상자. 
3. 체중 > 30kg
4. 일차 치료 중 또는 치료 후에 진행된 소세포폐암
a. 1차 치료는 platinum 기반 치료이고 치료 중 문서화된 영상 그리고/또는 임상적 진행을 보여야 한다. 
b. 1차 치료제에 불응성이거나 1차 치료제 마지막 용량으로부터 6개월 이내에 재발한 경우 
c. 감수성 재발(1차 치료 마지막 용량 6개월 이후에 재발한 경우)의 경우 2차 치료제로 치료받았어야 한다.
5. 문서화된 c-MYC 발현을 보이는 조직학적으로 확인된 소세포폐암 (≥ c-MYC IHC 1+)
6. 연구 기간 동안 치료 예정된 방문, 검진 등의 연구관련 프로토콜에 따를 의향이 있어야 한다.
7. ECOG 전신수행능력 0-1
8. 대상자의 예상 수명이 첫 투약일로부터 3개월 이상이어야 한다.
9. 연구 등록 28일 이내의 검사에서 아래의 기준을 만족하는 적절한 골수 및 장기 기능을 갖고 있어야 한다.
a. 혈색소(헤모글로빈) ≥ 9.0 g/dL
b. 백혈구수 ≥ 3 x 109/L
c. 혈소판수 ≥ 100 x 109/L
d. 호중구수 ≥ 1.5 x 109/L 
e. 총빌리루빈 ≤ 1.5ULN
f. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5ULN (간 전이가 있을 경우에는 5배)
g. 연구기관의 정상 상한치의 1.5배 이하거나 Cockcroft-gault 방법으로 계산된 creatinine 청소율(CrCl) ≥ 45 mL/min
CrCl = (140-나이(년)) x (체중(kg)) x (Fa)
		(72 x 혈청 creatinine (mg/dL)
a F: F=0.85 여성일 경우, F=1 남성일 경우

10. 기준으로 평가될 수 있고 반복 평가에 적합한 최소 한 개의 영상이나 신체검진으로 측정 가능한 병변 
11. 폐경 후 또는 가임기 여성의 경우 임신 가능성이 없다는 증거 
소변이나 혈청 임신 검사에서 음성이어야 하며, 매 주기의 제1일 이전에 확인 되어야 한다
폐경 후의 정의:
a. 외인성 호르몬 치료 중단 후 1년 이상 무월경 
b. 50세 이하의 여성에서 LH와 FSH 농도가 폐경 범위에 속함
c. 마지막 월경이 1년 이상인 방사선-유도 난소절제술
d. 마지막 월경이 1년 이상인 항암치료 유도 폐경 
e. 수술적 불임 (양측 난소절제술 또는 자궁절제술)
12. 성적으로 활발하고 가임 가능성이 있는 남성 또는 가임기 여성은 치료를 받는 연구 기간과 마지막 실험적 물질을 투약받은 날로부터 6개월 간 파트너에게 임신을 방지하기 위해 두 가지 매우 효과적인 피입법을 조합하여 사용하는 것에 동의해야된다. 
13. 종양 샘플 제공 (보관용 또는 생검)
14. 선택 사안: 유전자 연구에 대한 별도의 사전동의 제공 
  대상자가 유전자 연구에 참여하기를 거부하더라도 대상자에 대한 패널티나 이익 상실은 없을 것이다. 주된 사전 동의서에 동의하면, 본 임상치료 프로토콜에 설명된 연구의 어떤 측면에서도 제외되지 않는다.

1.	본 임상시험에 이전에 등록된 경우 또는 관찰적 임상 연구(비중재적) 외의 다른 임상치료에 등록된 경우 또는 중재적 연구 기간의 추적 관찰 시기에 있는 경우 
2.	1차 치료에 불응하거나 6개월 내에 재발한 소세포폐암 치료를 위해 2가지를 초과하는 이전 화학요법을 시행한 경우 (그러나, 면역요법은 선행 화학요법으로 간주하지 않는다.)
3.	다음의 경우를 제외하고, 원발성 이차 암이 있는 시험대상자: 적절히 치료된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암 또는 > 2년 동안 질병의 증거 없이 근치적으로 치료된 기타 고형 종양. 또는 연수막 암종증 과거력이 있는 환자.
4.	본 연구 첫 투약 14일 동안 무엇이든 시험약물을 이용한 치료
5.	마지막 투여로부터 시험약 투여 전까지의 기간이 3주 (또는 사용한 약물에 대해 규정된 특성에 따라, 더 긴 기간) 이내인 모든 전신 화학요법 또는 방사선요법 (고식적 사유로 인한 경우는 제외)을 받은 시험대상자. 투여 전 최소 4주 시점에 약물을 개시했다면, 시험대상자는 임상시험 전과 도중에 골 전이에 대해 bisphosphonate 또는 denosumab의 안정적 용량을 투여 받을 수 있다.
6.	P450 3A4 (CYP3A4) 또는 P-당단백 (P-gp) 활성을 유의하게 조절하는 병용 약물, 생약 보조제 및/또는 식품을 투여 중이거나 투여 받은 경우 (휴약기는 2주이지만, St. John’s Wort의 경우에는 3주임). 일반적인 아졸계 항진균제, 마크로라이드계 항생제 및 기타 약물이 이에 포함된다는 점에 유의한다.
7.	AURKB 억제제 또는 PD-1 또는 PD-L1 또는 CTLA-4 억제제의 이전 노출
8.	Durvalumab의 최초 투여 전 14일 이내에 면역억제제의 현재 또는 이전 사용. 다음은 이 기준에 대한 예외이다:
a.	비강내, 흡입형, 국부 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사 (예: 관절내 주사)
b.	10mg/day prednisone 또는 등가를 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
c. 과민 반응에 대한 사전약물로서 스테로이드 (예: CT 스캔 사전약물)
9.	시험약의 최초 투여 전 30일 이내에 약동화 생백신을 투여 받음. 
참고: 시험대상자는 등록될 경우, 시험약을 투여 받는 동안 및 시험약의 최종 투여 후 180일까지 생백신을 투여 받아서는 안 된다.
10.	탈모, 백반증 및 선정 기준 (CTCAE 5.0)에서 정의한 임상검사실 수치를 제외하고, 이전 항암 요법에 의해 유발되어 해소되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE ≥2단계
a.	≥2단계 신경병증이 있는 시험대상자는 시험자와 상담 후에 사례별로 평가한다.
b.	Durvalumab 투여로 인해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 시험대상자는 임상시험 시험자와 상담 후에만 참여할 수 있다. 
11.	등록 전 4주 이내에 장 폐쇄 또는 CTCAE 5.0기준 3단계이나 4단계의 상부 위장관 출혈
12.	혈뇨: 현미경 또는 딥스틱 상에서 +++
13.	INR ≥ 1.5 또는 간의 합성 기능 손상에 대한 다른 증거
14.	다음 심장 기능과 관련된 증상 중 한가지라도 포함되는 자
a.	Fridericia 공식을 사용하여 3회 심전도 (ECG)로부터 계산한 심박수에 대해 보정한 평균 QT 간격 (QTcF) ≥ 470ms.
b.	완전 좌각 차단, 3도 심장 차단, 2도 심장 차단, 1도 심장 차단과 같이, 안정 시 ECG의 리듬, 전도 또는 형태학에서의 임상적으로 중요한 비정상
c.	심부전, 저칼륨혈증, 선천성 QT 연장 증후군, QT 연장 증후군이나 설명되지 않는 40세 미만 돌연사의 가족력 또는 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물과 같이, QTc 연장 위험 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인
d.	조절되지 않는 고혈압 – 의학적 치료에도 불구하고 혈압 (BP) ≥ 150/95mmHg
e.	안정 시 ECG 상에 심실 박동수 > 100bpm을 동반한 불안정형 심방 세동 또는 불안정형 심장 부정맥
f.	증상성 심부전 – 뉴욕심장협회 Grade II - Grade IV
g.	이전 또는 현재의 심근병증
h.	중증 심장 판막 질환
i.	조절되지 않는 협심증 (의학적 치료에도 불구하고 캐나다심혈관협회 Grade II - Grade IV) 또는 스크리닝 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군
j.	뇌 관류 문제 (예: > 20mm Hg의 혈압 저하를 포함하여, 경동맥 협착 저혈압)의 위험에 처한 시험대상자
15.	임신 또는 수유 중인 여성 시험대상자, 또는 스크리닝부터 durvalumab 또는 AZD2811 최종 투여 후 6개월까지 효율적인 피임법을 사용할 의향이 없는 생식 가능성이 있는 남녀 시험대상자.
16.	지속적이거나 활동성인 감염, 증상성 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정형 협심증, 심장 부정맥, 간질성 폐질환, 설사와 관련된 중대한 만성 위장관 증상, 또는 임상시험 요건의 준수를 제한하거나 AE 발생 위험을 실질적으로 증가시키거나 시험대상자의 서면 시험대상자 동의 제공 능력을 손상시킬 수 있는 정신과적 질환/사회적 상황을 포함하지만 이에 국한되지 않는 중증 또는 조절되지 않는 병발 질환의 모든 증거.
17.	동종 장기 이식의 과거력
18.	결핵 (임상적 과거력, 신체 검사 및 방사선적 소견을 포함한 임상 평가와, 현지 관행에 따른 TB 검사), B형 간염 (HBV 표면 항원 (HBsAg) 결과 양성이 알려짐), C형 간염 또는 사람 면역결핍 바이러스 (HIV 1/2 항체 양성)를 포함한 활동성 감염. 과거의 또는 해소된 HBV 감염 (항체 [anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의)이 있는 시험대상자는 적합하다. C형 간염 (HCV) 항체 양성인 시험대상자는 HCV RNA에 대해 중합효소 연쇄반응이 음성인 경우에만 적합하다.
19.	임상시험용 의약품 또는 임상시험용 의약품 첨가제 중 어느 것에 대해서든 알려진 과민증
20.	신경학적으로 안정적이고 치료된 뇌 전이 이외의 중추신경계 (CNS) 질환이 알려진 경우 – 투여 후 적어도 2주 동안 진행 또는 출혈의 증거가 없는 전이로 정의함
21.	시험약 투여 시작으로부터 ≤ 28일에 대수술 절차 또는 ≤ 7일에 소수술 절차
22.	활동성이거나 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 질환 (염증성 장질환, 게실염 [게실증은 제외], 전신 홍반성 루푸스, 유육종증 증후군 또는 베게너 증후군 [육아종증 다발혈관염, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등] 포함)의 과거력.
다음은 이 기준에 대한 예외이다:
a.	백반증 또는 탈모가 있는 시험대상자
b.	호르몬 대체에 안정적인 갑상선기능저하증이 있는 시험대상자 (예: 하시모토 증후군 후)
c.	전신 요법을 요하지 않는 만성 피부 상태
d.	지난 5년 동안 활동성 질환이 없는 시험대상자는 참여할 수 있지만 시험자와 상담을 한 이후에만 가능하다
e.	식단만으로 조절되는 심장 질환이 있는 시험대상자

질병조절정도(DCR)는 CR(완전반응), PR(부분반응), 12주 이상의 SD(안정) 중에서 가장 좋은 반의 환자 비율

연구 종료 시점

반응기간 (SD, PR, CR), Kaplan-Meier 법으로 산출한 전체생존기간, 무진행생존기간, 첫 재발시까지 기간 (저항성 재발 또는 감수성 재발)

연구 종료 시점