본 제3상, 다기관, 공개, 무작위배정 시험은 재발성 또는 불응성 혈관면역모세포 T 세포 림프종 환자에서 경구용 아자시티딘의 유효성 및 안전성을 시험자가 선택한 단일 약제 요법과 비교하도록 설계되었다.
무작위배정 시험의 등록은 유럽 시험기관에서 시작되며, 이와 병행하여 일본에서는 안전성 도입 파트가 시작된다. 안전성 도입은 아시아인 환자에서 100 mg 및 200 mg 1일 1회(QD) 용량의 경구용 아자시티딘에 대한 내약성을 확인하기 위해 수행된다. 200 mg QD의 경구용 아자시티딘에 대해 내약성이 있는 것으로 확인되면, 일본과 한국의 아시아인 환자들이 주 시험에 무작위배정되기 시작할 것이다. 추가 일본인 환자(비무작위배정)가 2가지 용량에 대해 3+3 설계를 이용하는 안전성 도입 단계에 등록될 것으로 예상된다.

환자들은 경구용 아자시티딘(CC-486) 또는 시험자가 선택한 단일 약제 요법을 투여 받도록 무작위로 배정된다. 경구용 아자시티딘으로 교차하는 것은 허용되지 않는다.

시험군: 경구용 아자시티딘은 질병 진행 또는 환자의 결정 또는 허용할 수 없는 독성 시까지 투여한다:
- 비아시아인 환자: 300 mg QD x 28일 주기의 14일
- 아시아인 환자: 200 mg QD x 28일 주기의 14일로 시작

대조군: 시험자가 선택한 요법은 일정한 기간 동안(고려하는 약물에 따라 다름) 투여하거나 질병 진행, 환자의 결정 또는 허용할 수 없는 독성 시까지 지속한다.
시험자가 선택하는 요법은 다음을 포함하여, 각국에서 재발성/불응성 말초 T-세포 림프종의 치료에 대해 규제적 승인을 받은 것이거나 급여 대상 또는 표준치료에 해당하는 것이어야 한다: 로미뎁신, 벤다무스틴, 젬시타빈

상세내용

경구용 아자시티딘은 질병 진행 또는 환자의 결정 또는 허용할 수 없는 독성 시까지 투여한다:
- 비아시아인 환자: 300 mg QD x 28일 주기의 14일
- 아시아인 환자: 200 mg QD x 28일 주기의 14일로 시작

상세내용

일정한 기간 동안(고려하는 약물에 따라 다름) 투여하거나 질병 진행, 환자의 결정 또는 허용할 수 없는 독성 시까지 지속한다.
- 로미뎁신: 환자들은 질병 진행, 환자의 결정 또는 허용 불가능한 독성이 있을 때까지 정맥 내 경로를 통해 28일 주기의 제1, 8, 15일에 로미뎁신 14 mg/m²를 투여 받는다.
- 젬시타빈: 유럽과 한국의 환자들은 정맥 내 경로를 통해 6주기 동안 28일 주기의 제1, 8, 15일에 젬시타빈 1200 mg/m2를 투여 받는다.
- 벤다무스틴: 환자들은 정맥 내 경로를 통해 6주기 동안 21일 주기의 제1일 및 2일에 벤다무스틴 120 mg/m2를 투여 받는다. 고령자/적합하지 않은 환자들은 시험자의 재량에 따라 각 주기의 제1 및 2일에 90 mg/m2의 저용량으로 벤타무스틴을 투여 받을 수 있다.

재발성 또는 불응성 혈관면역모세포 T 세포 림프종 환자

시험에 등록되려면, 환자들은 반드시 다음의 모든 기준을 충족해야 한다:
1. 시험대상자 동의서(ICF)에 서명하는 시점에 ≥ 18세인 환자.
2. 환자는 연구 특정 평가/절차가 수행되기 전에 반드시 ICF를 이해하고 자발적으로 서명해야한다.
3. 시험 방문 일정 및 기타 임상시험 계획서 요건을 준수할 의향과 능력이 있는 환자.
4. 다음 중 어느 하나를 포함하여, 외과적 림프절 생검을 토대로 최신 WHO 분류 기준에 따라 현지에서 말초 T 세포 림프종(PTCL) 및 T-여포 보조(TFH) 표현형을 진단 받은 환자:
• 혈관면역모세포 T 세포 림프종(AITL)
• 여포 T 세포 림프종
• TFH 표현형을 동반한 결절성 말초 T 세포 림프종
종양 세포에서 다음 표지자 중 최소 2가지의 TFH 표지자 발현이 문서화되어 있어야 한다: 면역조직화학을 통해, 종양 세포에 의한 CD10, CXCL13, PD1, ICOS, BCL6. 재발 또는 진행 시의 생검은 필수 항목이 아니지만 외과적 생검이나 중심부 바늘 생검이 매우 권장되며, 진단용 조직이 중앙 병리학 검토 및 분자적 보조 시험에 이용될 수 있어야 한다.
등록되기 전에, 의뢰자측 메디컬 모니터가 현지 병리학 보고서를 검토해야 한다.
5. ECOG 수행능력 상태 0-3
6. 1차 이상의 전신 요법 이후 재발성(부분 반응 또는 완전 반응 이후) 또는 불응성 AITL(생화학 및 혈액학 실험실이 아래의 선정 기준을 충족하는 한 이전 투여 후에 휴식기가 요구되지는 않는다).
7. 다음의 실험실 기준을 충족하는 경우:
a. ANC ≥ 1,5 x 109/L (림프종에 의한 BM 침범이 있는 경우, ≥ 1 x 109/L)
b. 혈소판 ≥ 75 x 109/L (림프종에 의한 BM 침범이 있는 경우, ≥ 50 x 109/L)
c. 헤모글로빈 ≥ 8 g/dL.
8. 예상 수명이 3개월 이상인 경우
9. CT에서 결절성 병변의 최장 직경 > 1.5 cm 및 결절 외 병변의 최장 직경 > 1.0 cm에 해당하는 측정 가능 병변이 1개 이상 존재하는 경우. 병변은 반드시 수직 2차원으로 측정 가능해야 한다. 피부 질병만 있는 환자는 제외된다.
10. 다음 조건을 충족한다면, 가임 여성 환자(FCBP)가 참가할 수 있다:
시험 치료를 시작하기 전에 시험자에 의해 2회의 임신검사에서 음성으로 확인된 경우: 스크리닝 시점의 혈청 임신검사 및 시험 치료 개시(제1주기 제1일) 전 72시간 이내의 혈청 또는 소변 임신검사(시험자의 재량) 음성. 여성은 반드시 시험 기간(각각의 후속 투여 주기가 시작되기 전)과 시험 치료의 최종 투여 후 28일 동안 지속적인 임신 검사를 받는 데에 동의해야 한다. 이는 환자가 이성과의 성적 접촉에 대해 완전한 금욕을 행하고 있는 경우에도 적용된다.
실제적 금욕을 시행하는 데에 동의하는 경우(반드시 매월 검토되어야 하고 근거문서에 기록되어야 함) 또는 시험 치료 전 28일부터 매우 효과적인 피임법을 이용하는 데에 동의하고 반드시 그러한 예방조치를 시험 치료 기간(투여 중지 포함) 동안과 최종 임상시험용 의약품 투여 후 최대 90일 동안 계속 이용하는 데에 동의하는 경우. 실제적 금욕의 경우, 이것이 환자가 선호하는 평소 생활방식과 일치한다면 허용된다. 주기적 금욕(예, 달력법, 배란법, 증상 체온법, 배란 후 방법) 및 질외사정은 허용되는 피임법에 해당하지 않는다. 이 시점 이후의 피임 중단에 대해서는 책임이 있는 의사와 논의해야 한다.
시험에 참가하는 동안과 임상시험용 의약품 투여 후 90일 이상 동안 모유 수유를 하지 않는 데에 동의하는 경우.
가임여성(FCBP)이란 다음에 해당하는 여성을 말한다: 1) 일정 시점에 초경이 시작되었고, 2) 자궁절제술 또는 양측 난소절제술을 받은 적이 없거나 3) 연속 24개월 이상 동안 자연적 폐경 후 상태(암 치료를 받은 이후의 무월경에 대해서는 임신 가능성을 배제하지 않음)에 해당하지 않은 경우(즉, 이전의 연속 24개월 동안 어느 시점에든 월경을 경험한 적이 있는 경우).
11. 남성 환자는 반드시 이성과의 성적 접촉에 대해 실제적으로 금욕을 시행하거나(이에 대해 반드시 매월 검토하고 근거문서로 기록해야 함) 시험 치료의 투여 개시(제1주기 제1일) 시점부터 투여 중지를 포함하여 임상시험용 의약품의 최종 투여 후 90일까지 아이를 갖는 것을 피하고 임신한 여성 또는 가임 여성과 성적 접촉을 하는 동안 매우 효과적인 피임법으로 남성용 콘돔과 살정제를 이용하는 데에 동의해야 한다(성공적인 정관 절제술을 받은 경우에도 적용). 뿐만 아니라, 남성 환자는 반드시 임상시험용 의약품 요법을 받는 동안과 임상시험용 의약품 요법을 종료한 후 1년의 기간 동안 정액 또는 정자를 기증하지 않는 데에 동의해야 한다.
12. EU 국가의 경우, 사회 보장 제도가 적용되는 환자.

다음 중 어느 하나라도 해당이 되면 환자 등록에서 제외된다:
1. 림프종에 의한 중추신경계 침범의 임상적 증거. CNS 침범이 의심되는 환자는 CNS 질병을 배제하기 위해 반드시 신경학적 평가 및 뇌의 CT/MRI와 요추 천자 검사를 받아야 한다.
2. 본 임상시험 참가에 지장을 줄 가능성이 있는 모든 유의한 의학적 상태, 실험실적 이상 또는 정신 질환(시험자의 결정에 의거)
3. 조절되지 않는 전신 진균, 세균 또는 바이러스 감염(적절한 항생제, 항바이러스 요법 및/또는 치료에도 불구하고 개선되지 않는 지속적인 감염 관련 징후/증상으로 정의)
4. 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 C형 간염(HCV) 감염이 있는 것으로 알려져 있거나 다음과 같이 정의하는 HTLV1 혈청학 양성 또는 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 경우:
- HBs Ag 양성
- 검출 가능한 바이러스 DNA를 동반한 HBs Ag 음성, 항 HBs 항체 양성 및/또는 항 HBc 항체 양성
5. 림프종과 관련된 경우를 제외하고, 신기능 손상(산출한 MDRD 또는 Cockcroft-Gault 크레아티닌 청소율 < 30 ml/min) 또는 간기능 검사 이상(혈청 총 빌리루빈 수치 > 2.0 mg/dl [34 μmol/L](길버트 증후군 또는 림프종에 의한 간이나 췌장의 침범이 문서화된 경우 제외), 혈청 아미노전이효소(AST 또는 ALT) > 3 x 정상 상한).
6. 본 연구의 치료 대상 질병을 제외한 활동성 악성종양. 환자가 ≥ 3년 동안 무질병 상태였던 경우를 제외하고, 스크리닝 시점의 저위험 골수이형성 증후군(MDS) 또는 만성 골수 단핵구성 백혈병(CMML) (골수 내 아세포 < 5%) 외에 악성종양의 과거력이 있는 경우. 하지만 다음의 과거력/병발 질환이 있는 환자들은 허용된다:
a. 피부의 기저세포 또는 편평세포암종
b. 자궁경부 상피내암종
c. 유방 상피내암종
d. 종양, 결절, 전이[TNM] 임상적 병기 결정 체계를 이용한 전립선암(T1a 또는 T1b)의 우연히 확인된(incidental) 조직학적 소견
e. 내시경적 점막 절제술 또는 내시경적 점막하 박리술에 적합한 초기 단계 위암
7. 계획된 시험 치료의 첫 주기 전 5 반감기 이내와 시험 기간 동안 무엇이든 임상시험용 약물을 투여한 경우. 기간과 상관없이, 이전의 치료로 인해 의학적으로 유의한 이상반응이 지속되는 경우
8. 아자시티딘 및/또는 다른 모든 탈메틸화제에 대한 이전의 노출(예, 데시타빈)
9. 시험자가 선택한 계획된 요법에 대한 이전의 노출(예, 젬시타빈이 무작위배정 전에 시험자가 선택한 계획된 요법인 경우, 젬시타빈에 대한 이전의 노출은 제외 기준에 해당한다)
10. 환자가 시험대상자 동의서에 서명하기 전 ≥ 1주 동안 안정적인 용량을 투여 중이거나 용량을 감량 중인 경우를 제외하고, 코르티코스테로이드의 병용.
11. 주성분 또는 임의의 첨가제에 대한 과민증이 있는 것으로 알려져 있거나 의심되는 경우.
12. 임신 중이거나 임신할 계획이 있거나 모유 수유 중인 여성
13. 조혈모세포 이식 대상자.
14. 활동성의 염증성 장질환(예, 크론병, 궤양성 대장염), 셀리악병(즉, 스프루), 이전의 위 절제술 또는 상부 소화기 절제의 과거력이 있거나 경구용 아자시티딘의 흡수, 분포, 대사, 배설에 지장을 주는 그리고/또는 시험자의 재량에 따라 환자를 위장 독성의 위험 증가에 처하게 할 만한 다른 모든 위장 장애 또는 결함이 있는 경우. 정제를 삼킬 수 없게 만드는 모든 상태.
15. 다음 항목을 포함하여, 이전 6개월 이내의 유의한 활동성 심장 질환:
- 뉴욕 심장학회(NYHA) class IV 울혈성 심부전
- 불안정 협심증 또는 외과적/내과적 중재를 필요로 하는 협심증; 및/또는
- 심근경색
16. 재판 또는 행정적 결정에 따라 자유가 박탈된 환자
17. 법적 보호를 받는 성인 환자

Lugano 반응 기준(2014)에 따른 질병 진행의 현지 평가를 이용한 무진행 생존(PFS)

시험 종료 시

전체 생존(OS)

시험 종료 시

전체 반응률(ORR)

시험 종료 시

완전 반응률(CRR)

시험 종료 시

반응 지속기간

시험 종료 시

반응까지 걸린 시간

시험 종료 시

질병 진행의 현지 평가를 이용한 PFS2

시험 종료 시

HRQOL 평가변수 EORTC QLQ-C30

각 투여 주기 전