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  • 상 태 : 등록
    • 최초제출일 : 2019/07/05
    • 검토/등록일 : 2019/07/16
    • 최종갱신일 : 2019/07/12
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0004145 
연구고유번호 2019-0594-001 
요약제목 이전에 치료 받은 적이 없고 수술이 불가능한 악성 흑색종 환자들을 대상으로 PD-1 억제제와 방사선 요법을 같이하는 치료 
연구제목 이전 치료 받은 적이 없는 전이성 흑색종 환자에서의 PD-1 억제제와 방사선 요법을 병행하는 제2 임상시험  
연구약어명  
식약처규제연구 아니오(No)
IND/IDE Protocol여부 아니오(No)
타등록시스템 등록여부 아니오(No)
타등록시스템/등록번호  
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 중(Submitted pending)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 4-2019-0461 
승인일 2019-07-03 
위원회명 세브란스 eIRB 
위원회주소 서울시 서대문구 연세로 50-1 연세의료원  
위원회 전화번호 02-2228-0430 
자료모니터링위원회 아니오(No)  

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 이기쁨 
직위 임상강사 
전화번호 9976-8138 
기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원 
연구실무담당자  
성명 이기쁨 
직위 임상강사 
전화번호 9976-8138 
기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원 
등록관리자  
성명 이기쁨 
직위 임상강사 
전화번호 9976-8138 
기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 단일
전체연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-07-24 , 예정(Anticipated)
목표대상자 수 52 명
자료수집종료일 2020-06-30 , 예정(Anticipated)
연구종료일 2022-06-30 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2019-07-24 , 예정(Anticipated)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원 
기관종류 의료기관 
연구과제번호 연구비 지원 없음 

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 악성 흑색종 (malignant melanoma)은 피부암 중에서는 가장 위험한 형태의 암으로 멜라닌 세포의 악성변화에 의해 유발되는 질환 입니다. 악성 흑색종은 피부에서 발생하나 그 외에 눈, 귀, 위장관, 입과 생식기의 점막에서도 발생할 수 있습니다. 최근 악성 흑색종은 계속 증가 추세를 보이고 있으며 우리나라에서는 2002년 한국중앙암등록본부의 통계 결과에 의하면 전체 피부암 발생 건수 1,322건 중에서 악성 흑색종은 211건으로 16%를 차지하는 것으로 나타났습니다.
조기 진단에 확인된 흑색종은 완전 절제를 하고 림프절 및 원격 전이가 있어 수술적 절제가 불가능한 경우 전신 항암요법을 받게 됩니다. 과거에는 인터페론 알파 (IFN-alpha)로 치료를 하였지만 평균 생존 기간은 6-9개월 치료 예후가 불량 했습니다. 그러나 면역관문억제제 (Immune checkpoint inhibitor) 종류 중 한 분류인 PD-1 억제제, 예를 들어 니볼루맙 (nivolumab)과 펨브롤리주맙 (pembrolizumab) 치료제들이 개발되면서 악성 흑색종에서 전체 생존기간의 향상을 보여주었고 현재 표준 치료제로 투여되고 있습니다.
악성 흑색종은 여러 유형행이 있으며 그 중 한국에서는 가장 흔한 말단 흑자성 흑색종 (acral-lentiginous melanoma)의 아형으로 약 60%를 차지하고 있습니다. 주로 사지 말단인 손바닥, 발바닥에 생기며 점막이나 손발톱 밑의 병변으로 관찰됩니다. 이 아형은 자외선과 무관하며 PD-1 억제제 효과가 비교적 다른 유형에 비해 적은 것으로 알려져 있습니다.
따라서 본 임상시험은 PD-1 억제제의 효과를 극대화 하기 위해 방사선 치료를 병행하는 2상 임상시험을 진행하고자 합니다. 최근 여러 전임상 결과에 의하면 PD-1 억제제와 방사선 치료를 병행하였을 때 몸 속의 면역 세포에서 PD-1 발현이 증가되며 그로 인하여 PD-1 억제제의 효과를 향상 시키는 것으로 보고 되었습니다. 방사선 치료를 받지 않은 부위에도 효과가 전신적으로 나타나는 압스코팔 현상 (abscopal effect)이라는 현상이 있는데 전이성 흑색종 환자들에게서 이러한 현상들이 나타나는 것으로 알려져 있습니다. 연구 목적으로 수행되는 본 임상연구를 통해 PD-1 억제제인 니볼루맙이나 펨브롤리주맙과 방사선 요법을 병행하였을 때의 객관적 반응률을 평가하게 됩니다.
본 임상시험은 연세 암병원에서 진행 될 것이며, 총 52명의 환자가 참여 할 예정입니다. 예상되는 총 연구 기간은 3년 입니다.
임상시험에서는 면역관문억제제 (Immune checkpoint inhibitors, ICI)인 니볼루맙 (nivolumab)이나 펨브롤리주맙 (pembrolizumab)과 방사선 치료를 병용요법으로 투여할 계획 입니다. 니볼루맙은 2주 간격으로 투여하고 펨브롤리주맙은 3주 간격으로 정맥 주사로 투여 받게 됩니다.
임상시험약 투여를 시작한 후 병원에 내원하실 때는 일반적인 신체검진, 혈액 검사 등을 받고, 부작용 발생 여부를 평가를 할 것입니다. 검사 결과 및 경험했던 증상을 기초로 투약에 대한 결정(용량 조정, 투약 지연 등)을 하게 됩니다. 또한 2개월 간격으로 CT 검사를 하여 그 임상시험약 투여에 대한 종양 반응을 확인하게 됩니다. 약제는 질병이 진행하거나, 동의 철회, 또는 부작용을 견딜 수 없을 때까지 지속할 수 있습니다. 이후 3 개월 간격으로 새로운 치료 일정 및 생존 여부에 대해 확인할 것 입니다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 치료(Treatment)    
임상시험단계 Phase2 
중재모형 단일군(Single Group)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 해당사항없음(Not Applicable) 
중재종류 의약품(Drug)    
중재 상세설명 본 임상시험에서는 IIIB-IVM1c기 악성 흑색종 진단 받은 환자에서 니볼루맙 또는 펨브로리주맙이라는 면역관문억제제와 방사선 요법을 병행할 계획 입니다. 2주 간격으로 IV nivolumab 3mg/kg 또는 3주 간격으로 IV pembrolizumab 200mg (fixed dose) 투여 합니다. 방사선 치료는 PD-1 억제제 (Pembrolizumab 이나 Nivolumab) 투여 날과 같은 날 시작하는 것을 권장하나, 투여 이후 2주 (Day 14) 이내에 시작하는 것까지 허용 합니다. 또한 방사선 치료는 병변에 위치에 따라 radiation dosing schedule을 계획 합니다. 방사선 치료가 종료되고 나서 면역관문억제제는 질병이 진행하거나 또는 부작용을 견딜 수 없을 때 까지 지속할 수 있습니다.  
중재군 수
중재군 1 중재군명 PD-1억제제와 방사선 치료를 받는 환자들 
목표대상자 수 52 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 니볼루맙 또는 펨브로리주맙이라는 면역관문억제제와 방사선 요법을 병행할 계획 입니다. 2주 간격으로 IV nivolumab 3mg/kg 또는 3주 간격으로 IV pembrolizumab 200mg (fixed dose) 투여 합니다. 방사선 치료는 PD-1 억제제 (Pembrolizumab 이나 Nivolumab) 투여 날과 같은 날 시작하는 것을 권장하나, 투여 이후 2주 (Day 14) 이내에 시작하는 것까지 허용 합니다. 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 신생물
 흑색종, 니볼루맙, 펨블로리주맙, 방사선
희귀질환 여부 예(Yes)
대상자 포함기준 성별 둘다(Both) 
연령 20 세(Year) ~ No Limit
설명 1. 시험대상자가 시험 지정 활동/절차 개시 전에 시험대상자 동의를 제공한 경우
2. 시험 대상자 동의 시점에 ≥ 20 세의 남성 또는 여성
3. 조직학 검사에서 흑색종 확진을 받은 경우
4. 질병 병기: 절제 불가능한 IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b 또는 IVM1c 기 흑색종을 가진 시험 대상자
5. ECOG 수행능력 상태 0 또는 1
6. 등록 전 14일 이내에 적절한 혈액학적, 응고, 간 및 공팥 기능이 확인된 경우
7. 방사선 치료에 합당한 병변을 가진 시험대상자
8. BRAFV600 돌연변이 검사에 평가 (BRAFV600 돌연변이 종양을 보유한 시험대상자가 본 시험에 적합하다.)  
대상자 제외기준 1. 안구 흑색종
2. 2. 활동성 뇌전이 (등록 전 최소 1개월 전 방사선요법, 개두술 또는 감마나이프 치료로 적절히 치료되었고 진행 근거가 없으면 등록될 수 있다)완화적 통증 관리를 위해 뼈 및 기타 전이 부위로 시행하는 국소 방사선 치료를 제외하고 시험 중 다른 암 치료요법이 필요할 것으로 예상되는 경우
3. PD-1, PD-L1 억제제 또는 항-CTLA-4 항체(이필리무맙 또는 구체적으로 T-세포 공동 자극 또는 면역관문 경로를 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물)를 이용한 이전 치료
4. 기타 전신 질환: 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 질환, 급성 또는 만성 B 형 간염 또는 C 형 간염 감염, 만성 심부전 (NYHA classification III, IV), 만성 신부전
• HBV 감염을 과거에 앓았거나 이미 해소된 환자(B형 간염 중심 IgG 항체[항- HBc 항체]가 존재하고 HBsAg는 없임)는 본 시험에 참여하기에 적합하다. C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성인 환자는 HCV RNA에 대한 중합효소연쇄반응 검사 결과가 음성인 경우에만 시험에 참여할 수 있다.
5. 최근 3 년 이내의 기타 악성종양 과거력이 있으며 진행하여 치료가 필요한 경우
6. 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 이용을 요하는 활동성 자가면역 질환이나 증후군
단, 다음 약물은 이 제외 기준에 포함되지 않는다.
• 비강투여, 흡입, 외용, 또는 국소주사(예: 관절주사) 스테로이드
• 프레드니손 10 mg/day 또는 그 동등 용량을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
• 과민성 반응의 예방을 위한 전처치 약물로서의 스테로이드(예: 화학요법, CT 스캔 전처치)
8. 시험대상자의 안전에 위험을 제기하거나 시험 평가, 절차 또는 완료를 방해할 수 있는 정신적 문제, 물질 남용 또는 기타 모든 임상적으로 중요한 장애, 상태 또는 질환(위에 제시된 것 제외)의 근거가 있거나 과거력이 있는 경우
9. 시험대상자가 임상시험 계획서에 필요한 모든 시험 방문 또는 절차를 완료하고 및/또는 시험대상자 및 시험자가 알기로 필요한 모든 시험 절차를 준수하기 위해 참석할 수 없을 가능성이 있는 경우  
건강인 참여 여부 아니오(No)

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 유효성(Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 객관적 반응률 
평가시기 부작용 평가 
보조결과변수 1 
평가항목 1년 무진행 생존율 
평가시기 전체 생존기간 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
결과 공유 계획 미정(Undecided) 
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