1. 연구목적과 배경
전신홍반루푸스(SLE; Systemic Lupus Erythematosus)는 피부, 신장, 신경계 등 여러 장기를 침범하는 전신적인 자가면역질환으로 병인이 완벽히 밝혀지지 않았으며 다양한 자가 항체와 면역 복합체의 형성에 의해 조직이 손상되는 것이 특징이다.
전신홍반루푸스의 정확한 원인은 알 수 없으나 감수성 유전자와 환경적인 요인의 작용으로 비정상적인 면역반응이 나타나 병이 발생하는 것으로 알려져 있다. 비정상적인 면역반응에는 T 세포와 B 세포의 과도한 반응, 항원 및 항체 반응의 조절 이상 등이 포함된다. 특히 전신홍반루푸스 환자의 25~75%에서 발견되는 신장 증상 이상의 루푸스 신염은 신장 조직 내에 자가항체 침착, 염증과 세포 독성 반응이 개시되어 사구체, 세관사이질 및 혈관에서 병변이 나타난다. 대개 급성신부전증, 사구체 신염, 단백뇨 등이 나타나며 만성 병소가 존재하면 신장 및 환자 생존에 있어서 예후가 나쁘게 나타난다

2. 연구의 필요성
루푸스 신염 치료에는 염증 및 면역을 억제 시키는 면역억제제와 스테로이드가 사용되고 있는데, 일부 환자들에서 면역억제제의 불응성 혹은 부작용을 나타내고 있다. 그러므로 부작용이 적고 복합적인 자가 면역 반응을 조절 할 수 있는 치료제의 개발이 필요하다.
골수유래 중간엽줄기세포는 T lymphocyte, B lymphocyte, 수지상세포 및 NK 세포를 포함하는 면역세포를 조절하고, acute GVHD를 치료하는데 효과적인 것으로 알려져 있다. 또한 골수유래 중간엽줄기세포는 항염증 효과 및 면역조절 능력을 갖고 있어 난치성 면역-염증매개성 질환 치료제 후보로 많은 연구가 이뤄져 선행 경험이 많이 축적되어 있다. 

3. 진행될 중재, 측정할 결과변수
본 임상시험은 단일기관, 공개 제1상 임상시험으로 디자인하였다.
대상자가 본 임상시험에 참여할 것을 자의로 서면 동의하면, 임상시험계획서에 따라 임상시험용의약품 투여 56일 이내 필요한 검진 및 검사를 실시한 후, 대상자 적합성 평가 결과 선정/제외기준에 최종 적합한 대상자를 각 용량단계에서 3명씩 등록시키고 시험약을 투약하며, 임상시험용의약품을 투여 받은 후 4시간 동안 이상반응을 확인하며, 3일, 7일 및 28일 후 방문을 통해서 약물이상반응 발현 여부를 확인하게 된다. 모든 대상자에 대해 투약 용량을 제외하고는 동일한 일정으로 시험한다.
- 결과변수 : 안전성평가항목 (이상반응, 임상병리 검사, 활력징후, 심전도검사, 신체검진)

1. 제제명 : CS20AT04(조직적합 반일치 동종골수유래중간엽줄기세포)
2. 시험약의 용량 단계 : 	-1단계 용량 : 1.0x106cells/kg, 1단계 용량 : 2.0x106cells/kg, 2단계 용량 : 3.0x106cells/kg
3. 시험약의 투여방법 : 
 1)	단계별 환자 체중에 적합한 용량의 시험약을 준비한다.
 2)	준비된 시험약을 가볍게 좌우로 흔들거나 손가락으로 가볍게 쳐서 세포가 균등하게 혼합되도록 한다.
 3)	제품 주사기 안의 공기를 제거한 뒤 시린지 펌프 시스템을 사용하여 말초 정맥에 1프리필드 시린지(2mL)를 분당 1ml의 속도로 균등하게 주입한다.
4. 투여기간 : 방문2에 1회 투여한 후 28일간 추적 관찰한다

상세내용

1. 제제명 : CS20AT04(조직적합 반일치 동종골수유래중간엽줄기세포)
2. 시험약의 용량 단계 : 	-1단계 용량 : 1.0x106cells/kg, 1단계 용량 : 2.0x106cells/kg, 2단계 용량 : 3.0x106cells/kg
3. 시험약의 투여방법 : 
 1)	단계별 환자 체중에 적합한 용량의 시험약을 준비한다.
 2)	준비된 시험약을 가볍게 좌우로 흔들거나 손가락으로 가볍게 쳐서 세포가 균등하게 혼합되도록 한다.
 3)	제품 주사기 안의 공기를 제거한 뒤 시린지 펌프 시스템을 사용하여 말초 정맥에 1프리필드 시린지(2mL)를 분당 1ml의 속도로 균등하게 주입한다.
4. 투여기간 : 방문2에 1회 투여한 후 28일간 추적 관찰한다

Glomerulonephritis associated with autoimmune disease SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS. Lupus nephritis is histologically classified into 6 classes: class I - normal glomeruli, class II - pure mesangial alterations, class III - focal segmental glomerulonephritis, class IV - diffuse glomerulonephritis, class V - diffuse membranous glomerulonephritis, and class VI - advanced sclerosing glomerulonephritis (The World Health Organization classification 1982). 

1) 18세 이상 70세 미만의 남·녀 환자
2) 70세 미만의 HLA-haplo-matched 골수 공여자가 있는 환자
3) 전신성 홍반성 루푸스 진단 기준(ACR criteria, 1997)의 4가지 이상 만족하는 환자 
4) 과거 활동성 신염의 병력이 있었거나 현재 활동성 신염인 환자. 활동성 신염은 다음 중 한가지에 해당하여야 한다.
 (1) 단회뇨 단백질/크레아티닌 비 ≥ 1.0 이고 세가지 기준(①>5 적혈구(RBC)/고배율(HPF), ②>5 백혈구(WBC)/고배율(HPF), ③세포 원주)
 (2) 신장 조직 검사 결과 활동성 III형 또는 IV형 또는 V형 신장염 소견
5) 스크리닝 이전 4주 이내에 면역억제제, 스테로이드, 항말라리아제(히드록시클로로킨) 등을 일정한 용량으로 복용하고, 시험 기간 중 동일 용량을 유지할 수 있는 환자 
6) 본 임상시험에 참가할 것을 자발적으로 서면 동의한 환자

1) 전신성 홍반성 루푸스와 무관한 신장 질환자
2) 시험약물과 유사한 성분의 약물에 대한 과민성, 중금속 중독 등의 기왕력이 있는 환자
3) 주요 장기(신장, 간, 폐, 심장) 이식 또는 조혈간 세포/골수 이식의 과거력 또는 임상시험 기간 동안 이식이 예정된 환자
4) 스크리닝 이전 2주 이내에 신장 투석의 과거력 또는 임상시험 기간 동안 투석이 예정된 환자 
5) B형 간염(HBsAg 결과 양성 또는 Anti-HBcAB 결과 양성이며 HBV-DNA 결과 양성인 경우) 및 C형 간염(Anti-HCV 결과 양성이며 HCV-RNA 결과 양성인 경우)
6) 조영제, 사람 또는 마우스 단백 또는 단일 클론 항체의 비경구적 투여에 대한 아나필락시스 반응 과거력이 있는 환자
7) 스크리닝 시 추정 신사구체 여과율이 30mL/min 미만인 환자
8) 스크리닝 이전 5년 이내 악성 종양의 과거력을 가진 환자(피부 기저세포암, 피부 편평세포암종 또는 자궁경부 상피내암은 제외)
9) 스크리닝 이전 6개월 이내에 다음의 약물을 투여 받은 환자
 - 질소 머스터드, 클로람부실, 빈크리스틴, 프로타바진
 - 아바타셉트
 - 리툭시맙, 벨리무맙
10) 스크리닝 이전 3개월 이내에 다음의 약물 또는 시술을 투여 받은 환자
 - 항 TNF(tumor necrosis factor) 요법(에타너셉트, 아달리무맙, 인플릭시맙, 골리무맙, 토실리주맙)
 - 인터루킨-1 수용체 길항제(아나킨라)
 - 정맥내 면역글로불린
 - 혈장분리교환술
11) 페니실린, 스트렙토마이신의 항생제에 과민증이 있는 환자
12) 스크리닝 시 전신적 감염증상이 있는 환자
13) 조절되지 않는 당뇨 또는 고혈압환자 
14) 스크리닝 이전 4주 이내 단백뇨에 영향을 미칠수 있는 약물(ACE(Angiotensin converting enzyme) 억제제, ARB (Angiotensin Receptor Blocker))의 복용을 시작하였거나 용량을 증가한 경우(단, 4주 이상 허가 용량 이내에서 안정적인 용량으로 투여되었던 경우에는 임상시험 기간 동안 용량 변경 없이 복용이 가능함)
15) 스크리닝 시 심전도에서 심근경색 혹은 협심증의 소견이 보이는 환자 또는 스텐트 시술 또는 혈관우회술을 시행 받은 자
16) 임상시험 3개월 이전에 다른 임상시험 약물을 투여 받은 자
17) 중증 정신 질환자(정신분열증, 조울증 등)
18) 병용금지약물 복용자 혹은 임상시험 기간 내 병용금지약의 투여가 불가피할 것으로 예상되는 환자
19) 임상시험 기간 중 적절한 피임법을 시행하고 있지 않은 가임 여성. 적절한 피임법이란 4주 이상 지속해온 경구피임요법, 루프삽입을 포함한 외과적 수술, 콘돔 사용 등이며, 난소제거술, 자궁적출술 및 폐경 등으로 인하여 의학적으로 임신 가능성이 없는 것으로 판단되는 여성은 가임 여성에 해당되지 않는다.
20) 임부 또는 수유부 
21) 실험실 검사 결과 다음의 허용되는 경우를 제외한 이상반응 중등도(NCI-CTC(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) version 4.0) 3등급 이상인 경우
 - 단백뇨
 - 혈뇨
 - 농뇨
 - 원주
 - 루푸스 신장염으로 기인한 저 알부민혈증
 - 와파린 치료로 인한 안정적인 3등급 프로트롬빈 시간
 - 루푸스 항응고인자에 기인하고, 간질환 또는 항응고 요법과 관련되지 않은 안정적인 3등급 부분 트롬보플라스틴 시간
 - 루푸스 간염에 기인하고 알코올성 간질환, 조절되지 않는 당뇨 또는 바이러스성 간염과 관련되지 않은 안정적인 3등급 감마 글루타밀전이효소(GGT) 상승. 나타나는 경우 ALT 및/또는 AST 상의 모든 이상은 2등급 이하여야 한다.
 - 안정적인 3등급 호중구감소증 또는 안정적인 3등급 백혈구 수
22) 줄기세포치료제 투여 경력이 있는 환자 
23) 기타 연구자가 부적합하다고 판단한 환자

안전성평가 : 이상반응, 임상병리검사(혈액학적검사, 혈액화학적검사, 뇨검사 등)

시험약 투여 후 28일

안전성평가 : 이상반응, 임상병리검사(혈액학적검사, 혈액화학적검사, 뇨검사 등)

시험약 투여 후 28일