목적: 이전 저메틸화제 치료에 실패한 골수형성이상증후군 환자에서의 CG200745 PPA를 단독으로 투여하였을 때의 용량제한독성 (DLT) 및 최대내약용량 (MTD)을 결정하고 CG200745 PPA의 항암효과 및 안전성을 평가하기 위함이다.

본 임상시험은 이전 저메틸화제 치료에 실패한 MDS(골수형성이상증후군) 환자를 대상으로 CG200745 PPA (PPA: Phospheric Acid)를 단독으로 투여하는 1/2상 임상시험으로 비비교, 공개, 단일기관 임상시험으로 진행된다.

제1상 임상시험은 용량제한독성(dose-limiting toxicity, 이하 DLT) 와 최대내약용량 (Maximum Tolerated dose, 이하 MTD) 를 확인하여 제2상 임상시험에 적합한 용량을 결정하며, 대상자는 1개의 용량군에만 참여하게 된다. 1주기는 28일로 간주하며, 제1상 임상시험에서 DLT와 MTD는 1 주기만을 기준으로 평가한다. 1 주기가 끝나면 시험책임자와 데이터안전성모니터링위원회가 안전성 여부를 검토하는데, 안전성에 문제가 없고, 시험자가 대상자에게 치료적 이익이 있다고 판단한 경우에는 시험약의 투여를 지속하며, 해당 대상자는 제2상 임상시험의 안전성 및 유효성을 평가하는 분석 대상자에 포함된다. 


[최대내약용량(MTD) 평가]
첫 1단계 용량군인 150 mg/m² 초기용량군에 3명의 대상자를 등록하여 5일 동안 연속적으로 CG200745 PPA를 투여한 후 3주 (23일)동안의 휴지기를 가지면 1주기가 완료된다. 1상 임상시험에서 DLT 평가는 1 주기가 끝나면 평가한다. DLT 가 없으면 다음 단계의 용량군에 새로운 3명의 대상자를 등록하여 동일한 방법으로 5일 동안 투여하고 3 주 (23일)동안의 휴지기를 가진 후 DLT를 평가한다.

첫 대상자 3명을 1단계의 용량군 (용량 A)에 등록하고 DLT의 발생여부를 관찰하여 DLT가 없으면 새로운 3명의 대상자를 다음 단계 용량군에 등록한다. 만일 용량 A에서 3명 중 2명에서 DLT가 발생한다면 한 단계 아래 용량 (A-1 단계 용량)을 MTD 로 결정한다. 한편 용량 A군에서 3명 중 1명에서 DLT가 발생한다면 같은 용량 A에 3명의 대상자를 추가 등록한 후 DLT를 평가하여 추가된 3명의 환자에서 DLT 발생이 없다면 다음 단계로 증량한다. 하지만, 추가로 등록된 3명의 대상자에서 1명 이상에서 DLT 가 발생하는 경우에는 한 단계 아래 용량 (A-1 단계 용량)을 MTD 로 결정한다.
※ Dose level and concentration of CG200745 PPA
Dose level -1: 75 mg/m2 x 5 (375 mg/m2)
Dose level 1(initial base dose): 150 mg/m2 x 5 (750 mg/m2)
Dose level 2: 225 mg/m2 x 5 (1,125 mg/m2)
Dose level 3: 300 mg/m2 x 5 (1,500 mg/m2)

상세내용

※ Dose level and concentration of CG200745 PPA
Dose level -1: 75 mg/m2 x 5 (375 mg/m2)
Dose level 1(initial base dose): 150 mg/m2 x 5 (750 mg/m2)
Dose level 2: 225 mg/m2 x 5 (1,125 mg/m2)
Dose level 3: 300 mg/m2 x 5 (1,500 mg/m2)
첫 1단계 용량군인 150 mg/m² 초기용량군에 3명의 대상자를 등록하여 5일 동안 연속적으로 CG200745 PPA를 투여한 후 3주 (23일)동안의 휴지기를 가지면 1주기가 완료된다. 첫 대상자 3명을 1단계의 용량군 (용량 A)에 등록하고 DLT의 발생여부를 관찰하여 DLT가 없으면 새로운 3명의 대상자를 다음 단계 용량군에 등록한다. 

골수형성이상증후군 (myelodysplastic syndrome, MDS)은 과거 백혈병 전단계로 알려졌던 악성 혈액질환으로, 혈액세포를 만드는 조혈 기관인 골수에 심각한 문제가 생겨 백혈구, 적혈구 및 혈소판이 제대로 만들어지지 않음으로써 결과적으로 빈혈, 잦은 출혈 위험, 면역력 감소를 야기하며 악성 혈액암인 급성 백혈병으로의 이환이 빈번하게 발생하지만 현재, 효과적인 치료제가 없는 대표적 난치성 희귀질환이다. 명확한 원인 없이 발병한 일차성 MDS와 다른 질병에 대한 방사선 치료 혹은 항암화학요법 후에 발병하는 이차성 MDS로 구분된다.

임상시험에 참여하기 위해서는 대상자는 다음의 기준을 모두 만족해야 한다.

(1)	만 20세 이상
(2)	FAB (Frech-American-British cooperative group) 기준에 따른 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome; MDS)으로 진단된 환자
(3)	이전 저메틸화제(5-azacytidine, decitabine) 치료에 실패한 환자
(4)	ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance status ≤ 2 인 환자
(5)	적절한 신기능 및 간기능을 가진 환자
	총 혈청 빌리루빈 ≤ 3 x ULN (unconjugated bilirubin 증가에 해당하는 경우에는 제외한다.)
	AST, ALT, 그리고 ALP < 3 x ULN
	Calculated GFR이 50이상인 자
* MDRD(Modification of Diet in Renal Disease study)-GFR(Glomerular filtration rate;사구체 여과율)(mL/min/1.73m2) (여성의 경우)
: 186 x (혈청 크레아티닌 농도)-1.154 x (나이)-0.203 x 0.742
(6)	여성의 경우, 폐경 후 (적어도 2년 동안 자연적 월경이 없음)이거나 외과적으로 불임이거나 금욕 중이거나 또는 성생활이 유지되는 경우에는 참여 전과 임상시험 기간 동안 그리고 종료 후 3개월까지 효과적인 피임법 (예: 경구 피임제, 피임 주사제, 자궁내장치, 이중격막법, 피임패치, 남성 파트너의 정관절제술 등) 사용을 동의해야 한다. 또한, 남성의 경우 시험자가 적절하다고 판단한 적절한 피임법 (예: 정관절제술, 이중격막법, 파트너의 효과적인 피임법 사용)을 사용하여 임상시험기간 그리고 종료 후 3개월까지 피임하는 것에 동의해야 한다.
(7)	가임기 여성의 경우, 임신검사 결과가 음성이어야 한다. 가임기 여성은 생물학적으로 임신이 가능한 여성으로 정의한다.
(8)	임상시험의 전반적인 사항을 이해하고 참여가 가능한 환자

다음 기준 중, 어느 것이라도 해당되는 대상자는 본 임상시험에서 제외될 것이다.

(1)	말초 혈액 또는 골수에 미성숙한 모세포가 최소한 30% 이상인 경우는 제외한다.
(2)	스크리닝 방문일 기준으로 4주 이내에 주요 수술 및 방사선 치료를 받은 환자
(3)	임상적으로 의미있는 중추신경계 질환 (active CNS' Central Nervous System' disease)을 가지고 있는 환자
(4)	활동성 간 질환이 있는 환자
(5)	HIV 양성
(6)	시험약인 CG200745 PPA의 성분 또는 CG200745 PPA와 유사한 성분에 과민성이 있는 환자
(7)	과거 다른 HDAC (Histon deacetylase) 억제제를 이용한 치료를 받은 적이 있는 환자
(8)	스크리닝 기준으로 4주 이내에 저메틸화제 또는 세포독성 항암제 치료를 받은 환자
(9)	스크리닝 기준으로 4주 이내에 면역억제제 치료를 받은 환자
(10)	스크리닝 기준으로 4주 이내에 다른 임상시험에 참여한 경험이 있는 환자
(11)	다음과 같은 중증의 병발 질환을 가진 환자
	중증의 심혈관 질환 (중증 또는 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 시험 참여 전 1년 이내에 진단받은 심근 경색, 조절되지 않는 고혈압, 조절되지 않는 부정맥)
	신경계 및 정신과 질환
	조절되지 않는 활동성 감염질환
	시험자의 판단에 의해, 임상시험 결과의 해석을 방해할 수 있는 모든 기타 질환
(12)	여성의 경우, 임신 중이거나 수유 중인 환자는 제외된다. 또한 임상시험 기간 동안 수유 또는 임신할 계획이 있는 환자도 제외된다.
(13)	대상자가 시험에 적합하지 않다고 시험자가 판단한 경우

객관적 반응율 

CG200745 PPA (Phosphoric Acid)의 유효성 및 안전성 평가분석은 각 대상자가 6주기를 완료하는 때까지 각 평가 시점에서 확인된 유효성 및 안전성 평가항목으로 실시한다.

완전 관해 (CR) 

CG200745 PPA (Phosphoric Acid)의 유효성 및 안전성 평가분석은 각 대상자가 6주기를 완료하는 때까지 각 평가 시점에서 확인된 유효성 및 안전성 평가항목으로 실시한다

부분 관해 (PR)

CG200745 PPA (Phosphoric Acid)의 유효성 및 안전성 평가분석은 각 대상자가 6주기를 완료하는 때까지 각 평가 시점에서 확인된 유효성 및 안전성 평가항목으로 실시한다

Marrow CR (mCR) 골수 완전 관해

CG200745 PPA (Phosphoric Acid)의 유효성 및 안전성 평가분석은 각 대상자가 6주기를 완료하는 때까지 각 평가 시점에서 확인된 유효성 및 안전성 평가항목으로 실시한다

Hematological Improvement (HI) 혈액학적 호전

CG200745 PPA (Phosphoric Acid)의 유효성 및 안전성 평가분석은 각 대상자가 6주기를 완료하는 때까지 각 평가 시점에서 확인된 유효성 및 안전성 평가항목으로 실시한다

Transfustion Independence (TI) 수혈 비의존성

CG200745 PPA (Phosphoric Acid)의 유효성 및 안전성 평가분석은 각 대상자가 6주기를 완료하는 때까지 각 평가 시점에서 확인된 유효성 및 안전성 평가항목으로 실시한다

전체생존기간

CG200745 PPA (Phosphoric Acid)의 유효성 및 안전성 평가분석은 각 대상자가 6주기를 완료하는 때까지 각 평가 시점에서 확인된 유효성 및 안전성 평가항목으로 실시한다

무진행 생존기간

CG200745 PPA (Phosphoric Acid)의 유효성 및 안전성 평가분석은 각 대상자가 6주기를 완료하는 때까지 각 평가 시점에서 확인된 유효성 및 안전성 평가항목으로 실시한다