연구목적: 조산방지를 위해 프로게스테론 사용에 있어 질식 및 근주 투여 방법의 효과를 비교 분석하고 안전성을 관찰함으로써 2가지 투여군에 대한 동등성을 확인하고자 한다.

임상시험대상자: 이전 자발적인 조기분만의 과거력(자발적인 조기진통 또는 조기양막파수)이 있거나 혹은 임신 15~22주에 시행한 질식경유 초음파에서 경부길이 <25 mm인 조산의 고위험 임산부

대상자수: 시험군 180명, 대조군 180명

임상시험용 의약품:
(1) 시험군: 질식 프로게스테론 200 mg/day
(2) 대조군: 근주 프로게스테론 250 mg/ml/week

시험방법:스크리닝 검사 후, 선정/제외기준에 적합한 대상자는 무작위 배정 되어 질식 프로게스테론 또는 근주 프로게스테론을 36주 6일 또는 조기양막파수가 발생하는 시기까지 투약한다. 무작위 배정 시 아래와 같이 조기분만 과거력 또는 경부길이에 따라 층화배정 한다. 
- 층화코드 A: 조기분만 과거력 있음 & 자궁경부길이 25 mm 이상
- 층화코드 B: 조기분만 과거력 없음 & 자궁경부길이 25 mm 미만
- 층화코드 C: 조기분만 과거력 있음 & 자궁경부길이 25 mm 미만

유효성 평가변수
1. 주평가변수: 37주 미만 분만율 (37주 이전에 분만하는 대상자 비율)
2. 부평가변수: 34주미만 분만율, 28주미만 분만율, 신생아의 결과, 신생아와 산모의 합병증, 순응도, 진료비용, 치료 선호도(5 Likert scale) 및 이상반응

- 시험약: 질식 프로게스테론 200 mg/day 1일당 1회, 1회 200 mg의 질식 좌제를 임신 36주 6일 또는 조기양막파수가 발생할때 까지 매일 저녁 자가로 투여.
- 대조약: 근주 프로게스테론 250 mg/ml/week 1주당 1회, 1회 250 mg/ml을 임신 36주 6일 또는 조기양막파수가 발생할때 까지 기관에 방문하여 근육주사로 투여.

상세내용

질식 프로게스테론 (micronized progesterone) 200 mg/day 1일당 1회, 1회 200 mg의 질식 좌제를 임신 36주 6일 또는 조기양막파수가 발생할때 까지 매일 저녁 자가로 투여.

상세내용

근주 프로게스테론 (17α-hydroxyprogesterone caproate) 250 mg/ml/week 1주당 1회, 1회 250 mg/ml을 임신 36주 6일 또는 조기양막파수가 발생할때 까지 기관에 방문하여 근육주사로 투여.

자발적인 조기분만의 과거력이 있거나 혹은 경부길이가 짧은 조산 고위험 산모

1. 20세 이상의 산모
2. 이전 자발적인 조기분만의 과거력이 있거나 혹은 경부길이가 짧은 경우
 - 이전 자발적인 조기분만: 자발적인 조기진통 또는 조기양막파수가 되어 37주 이전에 분만한 경우)
 - 경부길이: 임신 15~ 22주에 시행한 질식경유 초음파에서 경부길이 <25 mm
3. 임상시험용의약품 첫 투여시점에 임신주수가16주~ 22주인 경우
4. 본 임상시험에 참여할 것을 자발적으로 서면 동의한 환자

1.다태임신
2.산전진찰 중 시행한 검사에서 태아에게 선천성 기형이 있는 경우
3.현 임신에서 예방적인 자궁경부 봉축술을 시행하였거나, 시행예정인 경우
4.자궁이 개대 되어 있는 경우
5.이전 임신에서 모체 혹은 태아의 적응증으로 고의적으로 조기분만을 시행한 경우(예: 전자간증, 태아 성장지연 등)
6.제 1형/2형 당뇨병 환자
7.간질환자
8.약물로 조절되지 않는 고혈압(또는 스크리닝 시 SBP 160 mmHg 또는 DBP 110 mmHg 이상), 신장 질환(또는 스크리닝 시 측정한 creatinine 이 정상 상한치의 2.0배 이상), 투석이 필요한 신부전 등 주요 만성 내과적 질환 환자
9.스크리닝 4주 이내에 Progesterone를 투약한 경험이 있거나 현재 투약중인 경우
10.중증 심질환, 천식, 편두통, 간기능 장애 또는 간질환, 간종양, 담즙정체성 황달환자(스크리닝 방문 시 시행한 검사에서 aspartate transaminase, alanine transaminase, bilirubin 중 하나라도 정상 상한치의 2.0배 이상)
11.진단되지 않은 비정상적인 생식기 출혈환자
12.유방암, 자궁암 또는 생식기의 악성종양 기왕력이 있거나 현재 의심되는 자, 이 외 5년 이내 악성종양 기왕력이 있는 환자
13.혈전성 질환(혈전성 정맥염, 뇌혈관 질환, 폐색증, 망막성 혈전증)의 병력이 있거나 의심되는 경우
14.임신포진의 병력이 있는 환자
15.포르피린증 환자
16.심각한 우울증 환자
17.본 임상시험 중 다른 질내요법 병용이 필요한 환자
18.과도한 흡연 및 알코올 남용자
19.스크리닝 3개월 이내에 임상시험용의약품을 사용하는 타 임상시험에 참여한 자 (단, 비중재적 관찰연구 제외)
20.Progesterone에 과민성이 있는 경우
21.기타, 시험자가 본 시험 참여에 부적합하다고 판단한 경우

37주 미만 분만율

분만 후

34주 미만 분만율

분만 후

28주 미만 분만율

분만 후

신생아 결과

분만 후

신생아 합병증

분만 후

산모의 출산 합병증

분만 후

순응도

분만 후

진료비용

분만 후

치료 선호도

분만 후

이상반응

분만 후

본 임상시험은 연구계획 시 2년간 총 360명 임상시험대상자 등록을 목표로 하였다. 2018년 1월 중간분석에서 본 임상시험의 가설에 부합하는 결과, 즉 시험군(질식)과 대조군(근주) 사이에 조산을 비롯한 주요 평가변수에 차이가 없음을 확인하였다. 그러나 중간분석결과 조산률이 연구계획 시에 예상했던 것보다 훨씬 낮음을 확인하였다. 연구계획 시 목표 임상시험대상자 수 산출을 위한 근거로 삼은 프로게스테론 치료 후 임신 37 주 미만의 조산률인 36.3%는 2003년 미국 연구논문 결과였다. 그러나 조산률은 인종, 지역간 차이가 매우 다양하기 때문에 2012년도에 대한산부인과학회지에 발표된 우리나라 임산부를 대상으로 분석한 임상연구 결과에서 프로게스테론 치료 후 조산률인 22%를 근거로 임상시험대상자 목표수를 266명으로 저정하기로 하였다. 이 조산률은 본 임상시험의 중간분석결과의 조산률과도 유사하였다.
연구기간 중 총 266명의 임산부가 본 임상시험에 등록하였고, 질식군에 131명, 근주군에 135명이 배정되었다. 이 중 질식군에서 20명, 근주군에서 16명이 각각 탈락하여 총 36명(13.5%)이 임상시험에서 탈락하였다. 탈락의 이유는 동의철회 16명, 선정기준 위반이 10명, 추적실패가 10명이었다. Full analysis set 에 포함된 질식군은 111명, 근주군은 119명이었다. Per protocol set 분석에는 질식군 95명, 근주군 112명이 각각 포함되었다.  
Full analysis set에서 두 군간 임산부의 연령, 키, 체중, 체질량지수, 초산모 비율, 이전 조산력, 이전 조산의 임신주수, 무작위 배정 시 임신주수 등은 차이가 없었다. 두 군간 무작위 배정시, 임신 20주, 임신 24-28주, 임신 32-34주, 임신 37주 이후 자궁경부길이도 차이가 없었다. 그러나 질식군이 근주군에 비해 순응도가 유의하게 낮았다(93.4±13.3% vs. 97.5±8.5%, P=0.011). 두 군간임신성당뇨 발생률, 자궁경관봉축술 실시율, 조기진통입원율, 자궁수축억제제 사용률, 제왕절개수술률 등은 차이가 없었다. 본 연구의 주 평가변수인 임신 37주 미만의 조산율은 질식군과 근주군이 각각 24.3%, 25.2%였다(P=0.876). 두 군간 임신 37주 미만의 조산율 차이는 0.9%이었고, 95% 신뢰구간(-12.1%–10.3%)이 동등성 허용한계인 15% 이내이어서 두 약제의 임신 37주 미만의 조산 예방 효과는 동등한 것으로 나타났다. 임신 34주 미만의 조산율, 임신 28주 미만의 조산율 신생아 결과도 차이가 없었다. 두 군간 약물의 선호도도 차이가 없었다.
안전성 평가 분석에서 약물에 의한 부작용은 질식군과 근주군이 각각 0.9%, 1.7% 로 차이가 없었고, 신생아 합병증, 산모 합병증도 두 군간 차이가 없었다. 이전 조산력이 있는 임산부(A군)만을 대상으로 한 분석에서도 두 군간 차이가 없었다. 자궁경부길이가 2.5 cm 미만으로 짧은 임산부(B군)만을 대상으로 한 분석에서 순응도를 제외한 다른 변수는 두 군간 차이가 없었다. 이전 조산력이 있고 동시에 자궁경부길이가 2.5 cm 미만으로 짧은 임산부(C군)만을 대상으로 한 분석에도 두 군간 차이가 없었다.
Per protocol set 분석에서 본 연구의 주 평가변수인 임신 37주 미만의 조산율은 질식군과 근주군이 각각 24.2%, 25.9%였다. 두 군간 임신 37주 미만의 조산률 차이는 1.7%였고, 95% 신뢰구간 (-13.5%–10.2%)이 동등성 허용한계인 15% 이내이어서 두 약제의 임신 37주 미만의 조산 예방 효과는 동등한 것으로 나타났다. Per protocol set 분석에서도 질식군이 근주군에 비해 순응도가 유의하게 낮았다.