HER2 돌연변이는 HER2 양성 유방암에서 trastuzumab 치료에 대한 저항성 원인 중 하나로 여겨지고 있다. 그러나 최근 비임상 및 임상 연구에 따르면 HER2 증폭을 동반하지 않은 HER2 돌연변이 악성종양에서 trastuzumab이나 T-DM1과 같은 항- HER2 항체 치료가 임상적으로 효과가 있다고 보고되고 있다. 특히 HER2 exon 20 돌연변이가 종종 관찰되는 폐암은 HER2-targeted TKI 보다 trastuzumab, T-DM1, trastuzumab deruxtecan 치료에 높은 종양 반응 (30~50%)을 보였다.
HER2 증폭 유방암에서 효과적으로 HER2 신호전달체계 활성화를 억제하기 위해서는 trastuzumab과 lapatinib 등 TKI 간의 병용요법이 단일 제제 투여보다 효과적이라는 점이 여러 연구에서 증명되었다. 그러나 HER2 돌연변이를 동반한 전이된 고형암 환자에서 trastuzumab과 HER2-targeted TKI간의 병용효과는 확인된 바 없다.

본 연구를 통해 HER2 hotspot 돌연변이를 동반한 진행된 고형암 환자를 대상으로 HER2 TKI인 neratinib과 항- HER2 항체의약품인 trastuzumab biosimilar (Herzuma®)의 안전성과 임상 효과를 평가하고자 한다.

-네라티닙:1회 240mg(40mg정제*6), 매일 아침 경구투여
-허쥬마: 3주요법, 첫회 8mg/kg, 유지기 6mg/kg 90분에 걸쳐 정맥투여

상세내용

-네라티닙:1회 240mg(40mg정제*6), 매일 아침 경구투여
-허쥬마: 3주요법, 첫회 8mg/kg, 유지기 6mg/kg 90분에 걸쳐 정맥투여

고형암

1) 본 임상시험 및 임상시험용 의약품의 특성에 대해 설명을 들은 후 자의로 참여를 결정하고 서면 동의한 환자
2) 만 19세 이상의 성인 남녀
3) 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 고형암 환자로 K-master panel 검사 결과 종양조직 또는 혈액 내 종양 DNA (cell free tumor DNA, ctDNA)에서 HER2 hot spot 변이가 확인된 경우
4) RECIST v 1.1에 따라 적어도 1개 이상의 계측 가능한 (measurable) 병변이 있는 환자
5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 가 0~2
6) 기대 여명이 6개월 이상인 환자
7) 1차 이상의 표준치료를 받은 환자들 중 더 이상 효과적인 치료제가 없는 경우, 또는 HER2 mutation targeted therapy 가 도움이 될 것으로 담당의가 판단한 전이성/진행성 고형암 환자의 경우
8) 유전자 염기서열분석 및 기타 생체표지자 분석을 위해 가장 최근의 전이성/진행성 종양 검체 또는 새로운 종양 생검 치 혈장/혈액 검체를 제공하는데 동의한 환자

1) 2주 이내 방사선 치료 또는 수술적 치료를 받은 환자
2) 증상을 동반한 치료가 필요한 뇌전이가 있는 경우, 단 뇌전이에 대한 치료 후 스테로이드 치료 없이 안정적인 경우 등록 가능함.
3) 부적합한 HER2 변이 (non-hot spot mutation, subclonal mutation, premature stop codon 또는 frame shift mutation)가 확인된 경우:
4) 정제를 삼킬 수 없거나 의사가 없는 경우
5) 이전 치료의 독성이 베이스라인 수준 또는 Grade 1 이하로 회복되지 않은 경우
 단, 다음 경우는 해당 없음.
(1) 선정기준에서 별도 정의된 검사 항목
(2) 백반증 (vitiligo) 또는 탈모증 (alopecia)
(3) 기저치에서 관찰된 독성이 비가역적 (irreversible)으로 임상시험용의약품 투여에 의해 악화되지 않을 것으로 시험자가 평가한 경우
(4) Grade 2 이상의 독성이 적절한 보조적 약물치료로 조절이 된다고 시험자가 평가한 경우
6) 스크리닝 임상실험실 검사 결과가 다음에 해당하는 경우
(1) 혈색소 (Hemoglobin) 8.0g/dL 미만 (해당 검사치 도달 시까지 수혈 및 기타 처치 허용)
(2) 절대호중구 수 (ANC) 1.0x10³per mm³ 미만
(3) 혈소판 수 100x10⁹/L (100,000/mm³) 미만
(4) 총빌리루빈(total bilirubin) 정상 상한치 (UNL) 1.5배 초과 (*Gilbert’s syndrome 해당 없음)
(5) 알라닌아미노전이효소 (ALT) 또는 아스파르트산아미노기전이효소 (AST) 정상 상한치 (UNL) 3배 초과 (*간 및 골 전이 시는 5xULN 초과)
(6) 혈중 크레아티닌 정상 상한치 (UNL) 1.5배 초과 또는 eGFR 30 mL/min/1.73 m² 미만
7) 다중게이트 획득방식 스캔 (MUGA) 또는 심장 초음파 검사상 좌심실 구축율이 50% 미만
8) 설사가 주 증상인 유의한 만성 위장관 장애 (예, 크론병, 흡수장애, 또는 NCI CTCAE 버전 5.0에 따른 grade 2 이상의 모든 병인의 설사가 베이스라인에 존재).
9) 다음을 포함하는 조절되지 않는 병발질환
(1) 심근병증, 증상이 있는 울혈성 심부전 기왕력 (NYHA Class II-IV)
(2) 등록 12개월 이내 심근경색 또는 새롭게 약물 투여 시작하거나 용량 변화가 6개월 이내인 불안정 협심증 기왕력
(3) 임상시험 참여가 어려운 임상적으로 유의한 부정맥 환자
(4) 임상시험 참여가 어려울 것으로 판단되는 기타 심혈관 질환
(5) 기왕에 알려진 중증 신장애 환자 (신부전, 신장투석 중인 환자 등)
(6) 기왕에 알려진 중증 간장애 환자 (간병변 등)
(7) 임상시험 참여가 어려울 것으로 판단되는 혈액응고장애
(8) 진행성 악성종양에 의한 중증 안정시 호흡곤란 또는 산소보충이 필요한 환자
10) 임상적으로 활성인 다음의 감염 (active infection) 환자
(1) B형간염 (선별검사로 HBs Ag 만 시행; 필요 시 IgM anti-HBc, HBV NAT 검사 상 양성 확인된 경우)
(2) C형간염 (선별검사로 Anti-HCV 만 시행; 단 HCV RNA의 NAT 검사 상 음성 확인되면 anti-HCV 양성도 참여 가능)
(3) HIV 감염 (선별검사로 Anti-HIV만 시행)
(4) 임상시험 참여가 어려울 것으로 판단되는 기타 활성 감염 또는 설명되지 않는 발열 >38.5°C (101.3°F).
11) MRI 또는 CT에 모두 금기인 대상자
12) 본 임상시험용 시험약 1 (neratinib), 시험약 2 (트라스트주맙 및 설치류 유래 단백)와 병용요법 (로페라마이드) 각각의 구성성분에 대한 과민반응 과거력
13) 임상시험 참여 전 금기 의약품 또는 치료를 받고 정해진 기간이 경과하지 않은 시험대상자
14) 병용금기 의약품을 투여 중인 환자
15) 임신부 또는 수유를 중단할 의사가 없는 수유부
16) 임신반응 검사 상 양성인 여성
17) 임상시험 기간 도중과 시험약 최종 투여 후 7개월 (허쥬마)과 3개월 (네라티닙) 경과 시점까지 다음의 피임법 또는 기타 효과적 피임 수단 지속적 사용에 동의하지 않은 가임기 또는 폐경 12개월 미만 경과한 여성
①. 경구 피임제
②. 피임용 패치
③. 자궁 내 피임 장치(IUD)
④. 피임용 임플란트
⑤. 피임용 주사(서방형)
⑥. 자궁내 호르몬 기구
⑦. 난관 결찰술 및 불임목적 수술
*단 다음은 효과적인 피임수단 지속적 사용을 적용할 필요 없음
(1) 폐경기 (12개월 이상의 non-therapy-induced 무월경) 및 폐경이 된 후 12개월 미만인 여성에서 혈청 임신 검사 결과 음성
(2) 수술로 인한 불임 (난소 및/또는 자궁이 없는) 여성
(3) 임상시험 기간 도중 금욕에 동의한 여성
단, 간헐적인 금욕(예, 배란시기, 증상체온법 (symptothermal) 또는 배란후기를 이용한)이나 체외 사정은 금욕에 동의한 경우에 해당 안됨.
18) 다음 사항에 동의하지 않는 남성대상자: 임상시험 기간 도중과 시험약의 최종 투여 후 7개월 (허쥬마)과 3개월 (네라티닙) 경과 시점까지 다음의 효과적 피임법 또는 기타 효과적 피임 수단 사용하고, 임상시험 기간 및 시험 종료 후 7개월 (허쥬마)과 3개월 (네라티닙)까지 정자를 기중하지 않을 것
(1) 남성용 콘돔과 여성 피임법을 병행하여 이중차단
(2) 여성 파트너가 상기 기술한 효과적인 피임 수단 지속적 사용에 동의
* 단, 정관결찰의 경우 피임수단 지속적 사용을 적용할 필요 없음.
19) 이전 임상시험 참여 후 동의서 서명일 기준 30일이 경과하지 않았거나 현재 타 임상시험에 참여 중인 환자
20) 위 항목들 외에 임상시험 시험자가 부적당하다고 판단하는 기타 질환

무진행 생존

임상시험 등록 시점부터 첫번째 질병의 진행이 관촬된 시점 또는 사망이 발생한 시점까지의 시간

객관적 반응률

임상시험 등록 시점부터 첫번째 질병의 진행이 관찰된 시점 또는 어떠한 이유로든 사망이 발생한 사건까지의 시간