연구정보 국문

PROTECT-HBR 연구_P-CAB 안전성 확인 단계 항혈전제 치료를 받고 있는 소화기계 출혈 고위험 환자군에서 위장관 보호를 위한 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제 (P-CAB)의 안전성에 관한 전향적 관찰 연구

상태 등록

  • 최초제출일

    2021/02/05

  • 검토/등록일

    2021/03/12

  • 최종갱신일

    2023/04/25

CRIS 필수등록항목입니다.

WHO ICTRP (International Clinical Trial Registry Platform)에서 요구하는 필수등록항목입니다.

  • 1. 연구개요

    연구개요 - CRIS등록번호, 연구고유번호, 요약제목, 연구제목, 연구약어명, 식약처규제연구, IND/IDE Protocol 여부, 타등록시스템 등록여부, 임상연구 요양급여적용 신청 여부
    CRIS등록번호 KCT0005996
    연구고유번호 2020-1907
    요약제목 PROTECT-HBR 연구_P-CAB 안전성 확인 단계 항혈전제 치료를 받고 있는 소화기계 출혈 고위험 환자군에서 위장관 보호를 위한 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제 (P-CAB)의 안전성에 관한 전향적 관찰 연구
    연구제목 PROTECT-HBR 연구_P-CAB 안전성 확인 단계 항혈전제 치료를 받고 있는 소화기계 출혈 고위험 환자군에서 위장관 보호를 위한 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제 (P-CAB)의 안전성에 관한 전향적 관찰 연구
    연구약어명 PROTECT-HBR
    식약처규제연구 예(Yes)
    IND/IDE Protocol 여부 아니오(No)
    타등록시스템 등록여부 예(Yes)
    타등록시스템/등록번호 ClinicalTrials.gov-NCT04416581
    임상연구 요양급여 적용 신청 여부 신청 후 승인(Submitted approval)
  • 2. 임상연구윤리심의

    임상연구윤리심의 - 승인상태, 승인번호, 승인일, 위원회정보, 자료모니터링위원회로 구성된 임상연구윤리심의
    승인상태 제출 후 승인(Submitted approval)
    승인번호 2020-1907
    승인일 2020-12-21
    위원회명 서울아산병원 기관생명윤리심의위원회
    위원회주소 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88
    위원회 전화번호 02-3010-7166
    자료모니터링위원회 예(Yes)
    위원회명 국문 : 자료안전모니터링위원회
  • 3. 연구자

    연구자정보 - 연구책임자 성명, 직위, 기관명, 연구실무담당자 성명, 직위, 기관명, 등록관리자 성명, 직위, 기관명
    연구책임자
    성명 박덕우
    직위 교수
    전화번호 02-3010-3995
    기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원
    주소 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88,
    연구실무담당자
    성명 강도윤
    직위 임상조교수
    전화번호 02-3010-1745
    기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원
    주소 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88,
    등록관리자
    성명 김영희
    직위 임상시험모니터요원
    전화번호 02-3010-4758
    기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원
    주소 서울특별시 송파구 올림픽로43길 88
  • 4. 연구현황

    연구현황 정보 - 연구참여기관, 전체연구모집현황, 첫 연구대상자 등록일, 목표대상자 수, 자료수집종료일, 연구종료일, 참여기관 기관명, 참여기관 연구모집현황, 참여기관 첫 연구대상자 등록일, 참여기관 첫 연구대상자 등록여부
    연구참여기관 단일
    전체연구모집현황 연구종결(Completed)
    첫 연구대상자 등록일 2021-05-12 실제등록(Actual)
    목표대상자 수 330 명
    자료수집종료일 2022-05-24 , 실제등록(Actual)
    연구종료일 2022-05-24 , 실제등록(Actual)
    참여기관별 연구진행현황 1
    기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원
    연구모집현황 연구종결(Completed)
    첫 연구대상자 등록일 2021-05-12 , 실제등록(Actual)
  • 5. 연구비지원기관

    연구비지원기관 정보 - 연구비지원기관 기관명, 기관종류, 연구과제번호
    1. 연구비지원기관
    기관명 에이치케이이노엔(주)
    기관종류 제약회사 (Pharmaceutical Company)
    연구과제번호 2020-1907
  • 6. 연구책임기관

    연구비지원기관 정보 - 연구책임기관 기관명, 연구책임기관 기관종류
    1. 연구책임기관
    기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원
    기관종류 의료기관 (Medical Institute)
  • 7. 연구요약

    연구요약 정보
    연구요약
    위장관계 합병증은 항혈소판제 및 경구항응고제(OAC)를 장기간의 사용하는 환자들에서 가장 흔하게 발생하는 중요한 문제이다(1-4). 기전을 살펴보면, 아스피린은 사이클로옥시게나제 효소를 억제하여 조직의 프로스타글란딘의 생성을 차단하여 소화기계 보호를 감소시키고, 위와 십이지장의 점막 손상의 가능성을 증가시킨다(5). 아데노신 디포스페이트 차단제(예를 들어, 클로피도그렐, 프라수그렐 또는 티카그렐러)는 혈관형성과 소화기계 점막치유에 관여하는 혈소판유래 성장인자의 방출을 억제할 수 있다. 또한, 와파린의 사용은 비타민K 의존적 응고인자를 억제하여 소화기계 출혈위험을 높이거나, 직접작용 경구항응고제(DOAC, 즉 dabigatran, rivaroxaban, apixaban 또는 edoxaban)는 국소적인 항응고효과를 통하여 소화기계 손상을 유발할 수 있다. 따라서 유럽 및 미국 진료지침에 따르면, 항혈전제를 복용하는 대부분의 환자에서 소화기계 보호 전략이 필요하다(6-8). 2017 유럽심장학회는 관상동맥질환(CAD)의 이중항혈소판제요법(DAPT)에 대한 업데이트를 통해, DAPT 사용중 출혈의 위험성을 최소화하기 위해 양성자펌프억제제(PPI)사용을 권장하였다(6). PPI 가 심혈관계 사건의 위험성을 증가시키지 않는다는 증거로 오메프라졸을 제시하였지만(9), 약물 상호작용 연구에 따르면 오메프라졸과 에소메프라졸은 임상적으로 유의한 상호작용을 보일 경향이 제일 높았고, 판토프라졸과 라베프라졸이 가장 낮았다. 이러한 이유로, 실제 임상에서는 오메프라졸 또는 에소메프라졸과 클로피도그렐의 병용 요법은 일반적으로 권장되지 않는다. 만성관상동맥증후군의 진단 및 관리에 대한 2019 유럽심장학회 지침과 2020 유럽심장학회의 지침에 의하면  위장관계 출혈의 위험성이 높다면, 아스피린 단독요법 또는 DAPT, OAC, 이중 항혈전치료(DAT) 또는 삼중 항혈전치료(TAT)를  사용하는 경우 모두에서 PPI 를 병용하는 것을 권장하고 있다(7). 
    최근까지, PPI의 사용이 항혈전제를 복용하는 환자들에서 상부위장관 출혈의 위험성을 감소시킬 수 있는지를 평가한 무작위임상시험(RCT)의 근거는 제한적이다. COGENT(Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial)는 클로피도그렐 단독과 비교하여, 클로피도그렐(75 mg) 및 오메프라졸의 고정 용량 복합제의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위, 이중맹검, 이중더미, 위약대조, 단계 III 연구이다(9). 이 연구는 DAPT를 사용하는 소화기계 출혈의 위험성이 낮은 환자들을 대상으로 하였고, 출혈의 위험성이 높은 환자들은 제외하였다. 연구결과는 PPI와 클로피도그렐 사이에 임상적으로 유의한 심혈관 상호작용이 없었고, 위약과 비교하여 PPI를 사용할 경우 소화기계 출혈의 현저한 감소를 보여주었다. COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulant Strategies)연구는 안정성 협심증 또는 말초동맥질환(PAD)을 가진 17,598 명의 참가자를 대상으로 하는 3x2 부분 요인 이중 맹검 시험이었다(11). PPI의 사용이 출혈의 위험성이 높고 항혈전제 요법이 필요한 환자들의 표준치료로 간주되지만, PPI를 장기간 지속적으로 사용하는 것에 대한 안전성의 우려가 꾸준히 지적되어 왔다(12,13). PPI사용에 따른 부작용은 저마그네슘혈증, 골다공증, 골절, 폐렴, 소장세균 과증식, 자발적 세균성 복막염, 클로스트리듐 디피실-관련 설사, 심근 경색, 간 질환, 만성 신장 질환, 미세대장염, 인지기능 저하, 치매 또는 소화기계 악성종양 등이 있다(12).
  • 8. 연구설계

    연구설계 정보
    연구종류 관찰연구(Observational Study)
    관찰연구모형 Cohort
    연구관점 전향적(Prospective)  
    목표대상자 수 330명
    관찰군 수 1
    관찰군 1

    관찰군명

    소화기계 출혈 고위험 환자군에서 심혈관 질환이 있는 환자

    상세내용

    소화기계 출혈 고위험 환자군에서 심혈관 질환이 있는 환자들을 대상으로 항혈전 요법(항혈소판제 및 경구항응고제)를 복용할 때, 소화기계 사건 보호를 위한 P-CAB(1일 1회 tegoprazan 50 mg)을 복용전과 복용후의 소화기계 혈액검사 변화와 이상반응발현등의 평가를 통하여 P-CAB(1일 1회 tegoprazan 50 mg) 의 안전성을 평가한다.
    생물자원 저장 저장안함(Not collect nor Archive)
    생물자원 종류
    
    													
  • 9. 대상자선정기준

    대상자선정기준 정보 - 연구대상 상태/질환, 희귀질환 여부, 대상자 포함기준 성별, 대상자 포함기준 연령, 대상자 포함기준 내용, 대상자 제외기준, 건강인 참여 여부
    연구모집단설명
    심혈관계 질환으로 항혈소판제 또는 경구항응고제를 사용하여 장기간의 항혈전제 요법이 필요한 소화기계 출혈 고위험 환자군에서 연구 참여에 동의한 환자들을 [P-CAB 50mg 1일 1회 6개월간 복용] 등록 관찰 연구로 진행한다.
    대상자추출방법
    해당없음
    연구대상 상태 / 질환

    질환분류

    (K00-K93)Diseases of the digestive system (K00-K93)소화계통의 질환
    (K92.9)Disease of digestive system, unspecified (K92.9)소화계통의 상세불명의 질환 
    심혈관계 질환
    희귀질환 여부 아니오(No)
    대상자 포함기준

    성별

    둘다(Both)

    연령

    19세(Year)~No Limit
    선정기준 : 
    1. 장기간의 항혈전제(항혈소판 또는 경구항응고제)치료가 필요한 심혈관계 질환을 가지고 있으면서, 연구등록 시점 기준 2주 이내에 PPI 또는 P-CAB 또는 H2 수용체 차단제 또는 수크랄페이트 또는 미소프로스톨 복용력이 없는 만 19세 이상의 환자들을 대상으로 한다. 개별 임상적 심혈관계 질환으로는 급성관상동맥증후군 및 심근경색의 병력, 안정 또는 불안정 협심증, 관상동맥 또는 기타동맥혈관 재관류, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 말초동맥질환 또는 심방세동을 포함한다.아스피린 단독 사용요법, 이중할형소판 요법(DAPT), 이중 항혈전요법(DAT), 삼중 항혈전요법(TAT), 또는 항응고 단독요법의 사용을 한 환자에게서 소화기계 출혈위험을 줄이기 위해 소화기계 출혈 고위험 환자군에서 PPI의 병용사용이 권고된다(6,7,10).
    2. 임상권고안(6,7,10,14-16)과 전문가 합의 문서((17-19)를 바탕으로 소화기계 출혈 고위험 대상자를 다음 특성의 기준이 하나 이상인 환자로 정의하였다. 등록 대상 환자는 다음 기준 중 적어도 하나의 특성을 만족해야 한다: 
    소화기계 출혈의 고위험 환자들의 정의
    a. 만65세 이상 
    b. 경구항응고제와 항혈소판제의 병용요법(항혈소판제는 단독요법 혹은 DAPT)(예, DAT 혹은 TAT)
    c. 장기 경구 NSAIDs 혹은 스테로이드제제 혹은 고용량 NSAIDS 의 단기 사용
    d. 기간에 관계없이 소화기계 출혈의 과거력
    e. 합병증을 동반한 궤양의 과거력(Complicated ulcer)
    f. 소화성 궤양의 병력 혹은 복잡하지 않은 궤양(Uncomplicated ulcer)의 과거력
    g. 확인된 헬리코박터 균의 감염 
    3. 서면 동의서에 자발적으로 동의한 환자들
    대상자 제외기준
    제외기준 :
    1. 연구등록시점에 진행 중인 출혈(active bleeding)이 있는 경우, 혹은 선천성 또는 후천성 응고장애 병력
    2. 항혈전제(항혈소판 또는 경구항응고제) 치료의 임상적 금기에 해당하는 경우
    3. 연구등록시점에 혈역학적으로 불안정한 경우: 스크리닝 시 심인성 쇼크, 치료에 반응이 없는 심실부정맥, 혹은 울혈성 심부전
       (New York Heart Association class IV)
    4. 기저 중증 빈혈(헤모글로빈 <8 g/dl at baseline ) 혹은 스크리닝 시점 4주 이내의 수혈력
    5. 기저 중증 혈소판 감소증(혈소판수 <50,000/mm3 )
    6. 투석중인 신부전 혹은 중증의 신부전(creatinine clearance <15 ml/min)
    7. 중증의 만성 간질환(정맥류 출혈, 복수, 간성 뇌병변증, 또는 황달로 정의되는)
    8. PPI, P-CAB 의 과민증 또는 금기증, 제품의 구성요소 또는 벤즈이미다졸 대체 물질
    9. 강력한 CYP 3A4 및 p-glycoprotein(P-gp)억제제를 전신투여할 경우
      (e.g., azole 계열 항진균제, ritonavir 와 같은 후천성면역결핍증 바이러스 protease 억제제 등) 
    10. Atazanavir, nelfinavir 또는 rilpivirine 를 포함한 약물을 복용하는 경우(약물간 상호작용 참고)
    11. 연구자 판단 하에 스크리닝에서 임상적으로 유의한 이상소견이 있는 경우: 
    • Estimated glomerular filtration rate(eGFR) 15 mL/min 미만, 또는
    • 간수치 상승 : AST, ALT, ALP, total bilirubin 중 하나라도 정상 상한 수치 3배 초과, 또는 
    • 기타 다른 조건
    12. 알려지거나 의심되는 악성질환
    시험약 또는 대조약으로 인하여 악성종양의 증상이 완화되거나 진단이 지연될 수 있으므로 악성 종양이. 의심되는 경고 증상(의도하지 않은 현저한 체중 감소, 재발성 구토, 삼킴곤란, 토혈, 흑색변 등)이 있으면서 위궤양이 있거나 의심되는 경우 악성이 아님을 확인하고 등록해야 한다
    13. 비 심인성 질환으로 기대수명이 12개월 미만인 대상자 
    14. 임신 중이거나 수유중인 여성 혹은 성생활이 활발하나 효과적인 피임 방법을 실행하지 않는 경우(예: 처방 경구 피임약, 피임 주사, 자궁 내 장치, 이중 장벽 방법, 피임 패치, 남성 파트너 불임) 또는 연구시작 전 그리고 연구기간 동안 임신가능성이 있는 여성 또는 선별 검사에서 임신 검사 양성 반응을 보인 여성
    15. 12개월 이내에 다른 임상연구에 참여한 대상자
    건강인 참여 여부 아니오(No)
  • 10. 결과변수

    결과변수 정보 - 주요결과변수 유형, 주요결과변수 평가항목, 주요결과변수 평가시기, 보조결과변수 평가항목, 보조결과변수 평가시기
    주요결과변수 유형 안전성(Safety)
    주요결과변수 1
    평가항목
    1. 간 기능 이상
    평가시기
    등록 후 6개월 뒤
    주요결과변수 2
    평가항목
    2. 고가스트린혈증
    평가시기
    등록 후 6개월 뒤
    주요결과변수 3
    평가항목
    3. 장내 감염
    평가시기
    등록 후 6개월 뒤
    보조결과변수 1
    평가항목
    1. 명백한 상부위장관 출혈 (상부내시경 혹은 CT로 확인된 경우)
    평가시기
    등록 후 6개월 뒤
    보조결과변수 2
    평가항목
    2. 원인미상의 명백한 상부위장관 출혈
    평가시기
    등록 후 6개월 뒤
    보조결과변수 3
    평가항목
    3. 헤모글로빈이 2 g/dL 이상 감소하거나 헤마토크릿이 10% 이상 감소하는 출혈이면서, 잠정적 원인이 소화기계 출혈인 경우
    평가시기
    등록 후 6개월 뒤
    보조결과변수 4
    평가항목
    4. 증상이 있는 위 및 십이지장 궤양 (상부내시경 혹은 CT로 확인된) 이 있으면서 소화기계 출혈의 증거가 없는 경우
    평가시기
    등록 후 6개월 뒤
    보조결과변수 5
    평가항목
    5. 3일 이상 지속되는 소화기계 원인의 통증이 있으면서, 기저에 상부내시경으로 확인된 다수(5개 이상)의 미란성 병변이 있는 경우
    평가시기
    등록 후 6개월 뒤
    보조결과변수 6
    평가항목
    6. 상부위장관 폐색 Obstruction
    평가시기
    등록 후 6개월 뒤
    보조결과변수 7
    평가항목
    7. 상부위장관 천공 Perforation
    평가시기
    등록 후 6개월 뒤
  • 11. 연구결과 및 발표

    연구결과 및 발표 정보 - 연구결과 등록유형, 최종 연구대상자 수, 논문게재건수, 논문, 결과 업로드, 연구결과 등록일, 프로토콜 URL 또는 파일 업로드, 결과요약 등
    연구결과 등록유형 예(Yes)
    연구결과 파일 업로드(Results Upload)
    최종 연구대상자 수 330 명
    논문게재건수 0
    결과 업로드 PROTECT_HBR_1단계 결과보고서.pdf  
    연구결과 등록일 2023/04/25
    프로토콜 URL 또는 파일 업로드   PROTECT-HBR_protocol ver 6 0_safety surveillance_20220117_clean.pdf
    결과요약
    본 임상연구는 항혈전제 치료를 받고 있는 소화기계 출혈 고위험 환자군에서 위장관 보호를 위한 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제의 안전성을 검증하기 위해 실시하였다. 총 330명의 환자를 등록하여 전향적 관찰 연구를 시행하였고, 시험약제의 안전성 평가변수를 측정하여 비교하였다. 그 결과 1차 안전성 변수로 설정하였던 간기능 이상, 위장관 감염은 관찰되지 않았고, 고가스트린혈증 은 12 례로 분석 전체 환자의 약 4%에서 관찰되었다. 이를 통해 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제를 사용하면서 이로 인한 안전성에는 큰 이상이 없음을 확인하였고, 2차 안전성 변수 및 중대한 유해사례에서도 시험 약제와 유의미한 관련성은 보이지 않았다. 또한 약제를 복용하면서 관찰한 실험실적 결과에서도 기저 수치와 약제 복용 후 간의 유의미한 변화는 보이지 않았다. 이를 통해 항혈전제 치료를 받고 있는 소화기계 출혈 고위험군 환자에서 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제 (Tegoprazan 50mg)을 투약 할 때 6개월 이상의 장기 안전성을 입증한 것으로 판단된다. 
    이를 바탕으로 하여, 소화기계 출혈 고위험군 환자에서 기존 양성자펌프억제제와 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제를 비교하는 무작위 배정 임상 연구를 시행할 수 있을 것으로 기대된다. 
  • 12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

    연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터) 계획
    연구데이터 공유 계획 예(Yes)
    공유예상시기 2023년 11월
    공유방법 추후 제공 예정
    (nurse9726@amc.seoul.kr, 이정화 PM)(nurse9726@amc.seoul.kr, 이정화 PM)
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