 연구목적 및 배경
 천식은 단순히 임상증상의 중등도 차이만이 아니라 장기적인 임상경과, 치료에 대한 반응성, 특징적인 임상양상 등에 있어서 매우 다양한 천식 임상형 (asthma cilinical phenotype)을 보이고 있다. - 최근 천식의 다양한 표현형에 대한 연구가 이루어지고 있으며 천식 안에도 그룹마다 임상적 특징이 다른 클러스터로 분류하는 시도들이 늘어나고 있다. - 천식의 대표적인 내재형(endotype)을 호산구성 천식을 기준으로 분류함으로써 환자의 개별 표현형과 내재형에 따른 맞춤치료를 할 수 있으며 중요한 스테로이드 치료에 대한 반응성을 예측할 수 있다.
2) T2 high (eosinophilic asthma, 호산구성 천식)은 Th2세포 및 ILC2 (group 2 innate lymphoid cell, 선천면역세포)에서 type 2 사이토카인 (IL-4,5,13)을 생성하고 이런 사이토카인들은 호산구 (eosinophil)의 동원, 성숙, 생존 및 조직의 침투 등을 유도한다. 이렇게 유도된 호산구는 기관지 상피에 손상을 주고 leukotriene 분비로 기관지 수축을 일으키며 기관지 염증과 점액 과생성에도 관여하게 된다. 말초혈액 및 유도객담 호산구수, 혈청 IgE, 혈청 페리오스틴, 호기산화질소와 같은 biomarker를 통해 구별이 가능하며 스테로이드 치료에 반응이 좋은 것으로 알려져 있다.
3) T2 low (non-eosinophilic asthma, 비호산구성 천식, 비알레르기성 천식)은 인터페론 감마(interferon-gamma)를 생성하는 Th1과 IL-17,22를 발현하는 Th17 면역 반응이 포함되며 이들은 주로 호중구 (neutrophil)의 증가와 스테로이드 저항성과 관련이 있다. T2 high 표현형에 비해서는 아직 밝혀지지 않은 부분이 많고 치료제 개발의 진전이 크지는 않다.
4) 경증 천식 환자들에게 천식의 기도염증 억제를 위해 흡입용 스테로이드를 초기 단계부터 사용하도록 권고하고 있으나 T2 high의 표현형을 가진 환자에 비해 T2 low의 표현형을 가진 환자들의 흡입용 스테로이드 사용에 대해서는 그 효과에 대해 정확히 밝혀진 바는 없다. 최근 한 연구에서 낮은 객담 호산구 수치를 보이는 T2 low 경증 지속성 천식 환자에서 placebo를 투여한 그룹과 비교하였을 때 momentaone(흡입성 스테로이드) 이나tiotropium (LAMA)을 투여한 그룹에서의 치료 효과에는 큰 차이가 없음을 확인하였다. 그래서 흡입 스테로이드를 장기간 사용했을 때 발생하는 부작용을 고려했을 때 T2 low 표현형의 경증 천식 환자에서 흡입 스테로이드를 지속적으로 사용해야 하는가에 대한 치료적 딜레마를 가지게 되었다.
5) 이에 본 연구에서는 T2 low 경증 천식에서 LAMA 가 ICS와 비교하였을 때 열등하지 않음을 확인해보고자 한다. 
 연구 방법
- T2 low 경증 천식에서 흡입스테로이드제(ICS)를 포함하지 않는 기관지확장제 치료요법(LAMA)이 ICS포함군에 비해 비열등함에 대한 근거를 생성하기 위한 다기관 전향적 RCT 
- 3개월 이상 저용량 흡입성 스테로이드만으로 천식 악화 없이 안정적으로 유지되는 경증 천식 환자에서 한달간 low dose ICS, LTRA와 같이 사용하던 약물 중단 후, blood eosinophil, allergen skin test, FeNO, sputum analysis를 1회 시행하여 T2 low 기준을 만족하는 환자를 대상. 연구를 시작하면 low dose ICS, LTRA와 같이 사용하던 약물 stop하고 연구 계획에 따라 약물을 투약 받는다.
- 바이오마커 분석을 위한 시료 채취를 동시 진행. 
- 비호산구성/비알레르기성 (T2 low) 천식으로 평가받은 300명의 환자 중 절반은 ICS를 먼저 6개월 치료받고 2개월의 wash out 기간을 거치며 중간 평가 및 T2 low 여부 재평가를 받는다. 이후 6개월간 LAMA로 치료받은 후 치료 결과를 평가를 받는다. 나머지 천식 환자들은 LAMA를 먼저 6개월 치료받고 2개월의 wash out 기간을 거치며 중간 평가 및 T2 low 여부 재평가를 받습니다. 이후 6개월간 ICS로 치료받은 후 치료 결과를 평가를 받는다. 300명의 환자를 12개월 간 추적 관찰하게 된다.

객담, 소변, 혈액, 비강세포, 호기 응축액

3차 의료기관을 이용하는 만 18세 이상 만 80세 이하 T2 low 경증 천식 환자

단순 무작위 표본 추출법

천식

1) 만18세에서 만80세 사이의 성인 천식 환자
2) T2 low 경증 천식 환자의 정의 (GINA step 1~2)
절대 기준: blood eosinophil 300 미만 & allergen 검사 
(skin test 14가지 이상 혹은 MAST 검사) 모두 음성
위 절대 기준을 만족한 환자에서 FENO (25미만) 혹은 sputum eosinophil (3%미만) 둘 중 
하나 만족하면 등록
- 6개월 후 washout visit 재평가시에도 위의 기준을 동일하게 적용
3) 3개월 이상 low dose ICS only, LRTA only 혹은 prn Ventolin 사용 중, 천식악화 없이 
안정적으로 유지된 환자에서 한 달간 약물 중단 후 시행한 검사상 위의 T2 low 기준을 
만족하는 환자
4) 새로 천식을 진단받은 경증 신환
5) FEV1 (%) > 80

1) 만 18세 이하의 미성년자, 만 80세 이상의 고령자 
2) 10PY 이상의 흡연력 혹은 현재 흡연자
3) 연구등록 전 6개월 이내에 total 30mg prednisolone 이상의 스테로이드 투약이 요구되었던 급성악화가 있었던 경우
4) 중증 천식 외에 임상적으로 중한 호흡기계 질환이 동반된 경우
5) 중증 호흡기 질환이 동반되어 천식에 대한 단독 평가가 어려울 경우 (Lung cancer, Tb destroyed lung, Interstitial lung disease 등)
6) Hypereosinophilic syndrome, ABPA, EGPA, COPD
7) 임산부
8) LAMA 약제의 부작용으로 사용이 어려운 환자 
∘ 중증의 양성 전립선 비대증 (Benign prostate hypertrophy, BPH) 
∘ 녹내장 
∘ 신질환

세부과제 1의 1차 결과변수는 hierarchical criteria로 판단하는 반응 차이이다. 1단계 임상시험에서는 각 환자가 cross-over design에 따라 ICS와 LAMA 두가지 치료법을 모두 경험한 후, 어떤 치료법에 더 잘 반응했는지 측정한다. 비열등성 가설 검정을 실시한다. 귀무 가설을 검정하며, 비열등성 검정은 단측 검정이므로, 일반적인 양측 검정과 같은 엄격성을 확보하기 위하여 유의수준 0.025를 사용한다. 2차 결과변수들은 변수 타입에 맞는 link function을 이용한 generalized linear mixed model로 분석한다. 사용 약제와 baseline characteristics를 고정효과(fixed effect), 각 환자가 속한 기관을 임의효과(random effect)로 사용한다.

연구가 끝나는 2024.12.31 이후에 평가될 예정이다.

2차 결과변수 중 연속형 변수(천식조절점수, 증상조절설문, 폐기능 등)는 필요한 경우 정규성을 만족시키기 위한 변환을 취한 뒤 mixed effects linear regression 방법으로, 천식악화빈도, rescue 사용횟수 등의 count 변수는 mixed effects Poisson regression을 이용하여 분석한다.

연구가 끝나는 2024.12.31 이후에 평가될 예정이다.