연구목적:
1차 R-CHOP 치료에 반응을 보이는 고령의 고위험 미만성거대B세포림프종 환자에서 리툭시맙과 사이토카인 유도 살해세포의 병용 유지요법 후 나타날 수 있는 이상반응 및 그 징후 등을 관찰하여 안전성을 평가하고, 2년 무병생존율을 통해서 유효성을 평가하고자 한다.

배경: 대부분의 고령 림프종환자는 면역화학요법만으로도 치료가 될 것으로 예상하지만, 고령환자의 경우 표준 요법에 적합한지, 그리고 재발을 예방하기 위해서는철저한 평가와 주의가 필요하다. 고령의 환자의 겨우 고요량의 치료요법을 받을 수 없기 때문에 높은 재발률로 이어 질 수 있고, 모든 항암치료가 완료 되더라도 항 바이러스 요법과 항감염제를 포함한 집중적인 지원 치료가 필요하다. 따라서, 고려의환자는 재발 관려 사망률이 높고 암관련 사망률이 높다. 현재 고령 환자는, 방사선 요법, 자가 줄기세포 이식, 추가 화학요법 등 통합요법을 사용할 수없다. 따라서 1차 화학요법을 받은 고령환자에 대한 적절한 유지 요법이 없는 경우 독성이 낮고 항종양 효과가 높은 면역 세포 요법을 표적 항체 요법과 병행하여 장기 완화를 달성할 수 있을 것이다. 

가설: 면역세포 요법은 전임상 및 임상 연구에 지속적으로 개박되고 있다. 항종양 효과가 높고 부작요이 없는 것으로 알려져 있기 때문에 고령의 환자에서도 가능하고 재현할 수 있다. 표적 항체요법은 종양세포를 직접 결합하고 죽일 수 있지만 항체 결합된 종양세포는 면역계에 존재하는 킬러세포에 의해 인식이 될수도 있다. 따라서, 사이토카인 유도 세포와 표적 항체르 결합하는 강력한 근거가 될 수 있다. 

임상연구계획:
임상시험은 리툭시맙과 사이토카인 유도 살해세포의 병용 유지요법의 안전성 및 유효성을 평가하는 임상시험으로 시험 참여에 자발적으로 서면 동의한 대상자를 대상으로 선별검사를 시행한다. 1차 R-CHOP을 받고 반응을 보인 대상자에서 선정/제외기준 적합 여부를 판정 후 적합한 대상자에 한해 시험군과 대조군에 1:1 비율로 무작위배정 한다. 무작위배정 및 시험군에 대한 혈액 채혈은 최초 임상시험용의약품 투여 21일 전까지 완료하도록 한다.
시험군에 무작위 배정된 대상자에 한해 CIK 배양을 위한 혈액을 정맥혈을 통해서 250cc를 1회 채혈한다. 채혈한 혈액은 서울성모병원 세포치료사업단의 GMP 시설에서 3주의 세포배양 과정을 거치며, 3주 후 3개월 간격으로 총 4회(1D, 3M, 6M, 9M)로 리툭시맙(rituximab)과 자가 CIK세포(autologous-CIK cell; auto CIK 세포)를 정맥 투여한다.

Rituximab + 자가 CIK 세포
1. Rituximab 치료제
  1) 투여단위: NS(멸균생리식염수) 500mL에 mix하여 375㎎/㎡을 정맥주입
  2) 투여경로: 정맥주사

2. 자가 CIK 세포(autologous-CIK cell; auto CIK 세포)
     1) 투여단위: 1x10e9에서 1x10e10 범위 내의 세포수가 NS(멸균생리식염수) 100mL에 포함된 상태로 제공되며 30분 동안 동안 정맥주입
    2) 투여경로: 정맥주사

투여횟수 및 기간: 3개월 간격으로 총 4회 투여

상세내용

Rituximab + 자가 CIK 세포
1. Rituximab 치료제
  1) 투여단위: NS(멸균생리식염수) 500mL에 mix하여 375㎎/㎡을 정맥주입
  2) 투여경로: 정맥주사

2. 자가 CIK 세포(autologous-CIK cell; auto CIK 세포)
     1) 투여단위: 1x10e9에서 1x10e10 범위 내의 세포수가 NS(멸균생리식염수) 100mL에 포함된 상태로 제공되며 30분 동안 동안 정맥주입
    2) 투여경로: 정맥주사

투여횟수 및 기간: 3개월 간격으로 총 4회 투여

상세내용

대조약물 없음 (비중재군, 관찰군)

미만성거대B세포림프종

1)	만 65세 이상의 환자
2)	1차 R-CHOP 치료요법에 완전반응(complete response, CR)을 보인 고령의 DLBCL 환자
3)	초기 진단시 LDH 레벨이 시험기관별 정상범위보다 높은 환자
4)	Ann arbor Advanced stage (stage III, IV) 또는 bulky disease
5)	ECOG 수행능력 평가 0, 1, 2인 자 
6)	1차 R-CHOP 치료요법을 받고 6개월 이내의 환자
7)	3개월 이상 생존가능할 것으로 판단되는 자
8)	혈액검사에서 다음을 만족하는 환자
9)	백혈구 수 ≥ 3.0 10e9/L(10e3/uL)
10)	혈소판 수 ≥ 750/10e9/L(10e3/uL)
11)	혈청 총 빌리루빈≤ 각 시험기관의 정상 상한치의 2배 
12)	혈청 간효소치(transaminases, AST, ALT) ≤ 각 시험기관의 정상 상한치의 3배
13)	기타 면역치료를 받지 않은 환자
14)	6개월 이내에 결핵에 대한 감염이 없는 환자
15)	본 임상시험에 참여를 동의하고, 서면 동의한 자

1)	임신부, 수유부 또는 임신 가능성이 있거나 적절한 피임 조치를 취하지 않은 여성
2)	가임기 여성과 성생활을 하는 남성이라면, 적절한 피임(남성용 콘돔과 자궁 경부캡이나 피임용 격막 하께 사용하고 살정제를추가 사용하는 이중 차단법) 조치를 취하지 않는 남성
3)	병인을 알 수 없는 활동성감염 또는 발열(≥ 38℃) 환자 혹은 진행 중인 세균 혹은 진균 감염자
4)	HIV, HBV, HCV가 양성인 환자 
5)	5년 이내에 암병력이 있는 대상자
6)	조절되지 않는 고혈압(확장기 혈압 > 115 mmHg)
7)	불안정 협심증 또는 울혈성 심부전(NY class II 이상)
8)	잘 조절되지 않는 중증 당뇨병
9)	최근 6개월 이내의 관상혈관 성형술을 받은 자
10)	최근 6개월 이내 급성심근경색 또는 조절되지 않는 심방 또는 심실 부정맥을 포함한 비악성 질환 환자
11)	정신장애 환자, 약물중독 
12)	등록 전 30일 이내 다른 임상시험에 참여했던 자 
13)	시험자가 임상시험 참여에 부적합하다고 판단하는 자

:2년 무병 생존율

투여 후 24개월 째

NCI Grade 3이상의 이상반응 발생 비율

0d, 1d, 3M, 6M, 9M, 12M, 15M, 18M, 21M, 24M (투여 후 당일, 다음날, 그 이후로는 3개월 간격으로 2년동안)

2년 무진행생존율

투여 후 24개월 째

종양반응률

0D, 3M, 6M, 9M, 12M, 15M, 18M, 21M, 24M (3개월 간격으로 2년동안)