지난 수십 년간 서양뿐만 아니라 우리나라에서도 식생활의 급격한 변화와 사회 복잡화로 인한 각종 스트레스, 운동부족 등으로 비만, 고지혈증, 당뇨병 및 고혈압 등의 소위 성인병(생활습관 병)의 발생률과 이와 관련된 사망률이 급격히 증가되고 있다.그 중 당뇨의 경우 2003년부터 10년간의 건강보험청구자료를 확인 했을 때, 지속적으로 증가하는 추세를 보였다. 해당 조사는 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 제3형 당뇨(영양실조 관련 당뇨병), 기타 당뇨병 및 분류되지 않은 당뇨병의 질병 코드로 건강보험청구된 사례를 기반으로 조사를 하였으며, 2003년 대비 2012년 제2형 당뇨의 비율이 증가하는 것을 확인 하여, 국내 제2형 당뇨 환자의 비율이 증가하는 것을 확인 할 수 있었다.
제2형 당뇨의 치료는 운동요법, 생활습관 개선 등으로 통해 혈당조절을 시도하고 있으나, 대부분의 환자에게서는 생활습관 개선만으로는 당화혈색소 목표치 도달과 유지가 어렵기 때문에 경구혈당강하제를 포함한 약제 치료가 필요하다. 약제 치료는 경구혈당강하제 단독요법으로 시작하는 것이 일반적이나, 단독요법만으로 혈당 목표치에 도달하기 어려울 것으로 판단되는 경우에는 처음부터 기전이 다른 두 가지 약물을 병용사용하는 병합 요법이 고려되고 있다.
첫 제2형 당뇨 진단 시 당화혈색소가 7.5% 미만인 경우, 생활습관조절과 함께 메트포르민 단독 요법을 시작하고, 초기 당화 혈색소가 7.5% 이상이거나, 단독요법으로 3개월 이내 목표에 도달하지 못하는 경우 2제 병합 요법을 실시하고 있으며, 2016년 기준 가장 많이 실시되고 있는 요법이다. 2제 병합 요법은 메트포르민과 DPP-4억제제의 병용 사용이 전체 56%로 가장 높았으며, 설폰요소제, SGLT-2 억제제, TZD 계열의 약제가 메트포르민과 병용 사용 되고 있다.
DPP-4억제제는 2차 치료제(Second-line)로 널리 사용되는 약제로서, 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1)의 분해를 저하시키고, GLP-1의 순환을 상승시키는 작용을 하여 체내 당의 수준을 낮추는 것으로 알려져 있으며, 체내 인슐린을 증가시키고, 글루카곤의 분비를 저해시켜 식후 혈당, 공복혈당 및 당화혈색소 수치를 낮추는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한DPP-4억제제가 체중에 변화가 없거나 적은 이상반응으로 2차 치료에 많이 사용되고 있으나, SGLT-2억제제와 같이 혈당강하뿐만 아니라 체중감소, 혈압 감소, 심혈관계의 위험성을 감소 및 신장 보호에도 영향을 주는 약제의 사용도 조금씩 증가하는 추세이다.
또한, 2제 병용 시에도 3개월 이내 목표에 도달하지 못하는 경우에는 3제 병합 요법을 실시하고 있으며, 이러한 2016년 기준 3제 병합 요법은 가장 적은 비율로 실시되고 있으나, 2제 및 단일 요법의 증가 추세보다 큰 폭으로 까지 꾸준하게 증가하고 있다. 3제 처방으로 고려될 수 있는 약제로는 설폰요소제(SU), 티아졸리딘디온(TZD), DPP-4억제제, 글루카곤양 펩티드-1 유사체(GLP-1RA), SGLT-2억제제 등이 있으며, American Association of Clinical Endocrinologists에서는 체중에 미치는 영향을 중요하게 생각하여 SGLT-2억제제, DPP-4억제제, TZD, SU 순서로 추천하고 있다.
이 중 TZD계 약제는 DPP-4억제제와 비교 시, 인슐린에 대한 민감도가 더 높아 인슐린저항성을 개선시키는 것으로 알려져 있다. TZD계 약제가 사용되기 이전에는 메트포르민이 인슐린 저항성을 개선시키는 역할을 하였으나 이는 간접적인 작용이다. 이에 비해 TZD계 약제는 골격근, 지방조직에 직접 작용하여 당흡수를 증가시키며 간에서의 당신생을 감소시키고, 지방세포의 분화를 활성화 하여 인슐린 저항성을 개선하는 것으로 알려져 있다.
이에, 본 연구에서는 기존 메트포르민과 DPP-4억제제를 복용한 환자 중 혈당조절이 되지 않는 환자를 대상으로 기존의 DPP-4억제제를 Linagliptin으로 변경하고, SGLT-2 억제제를 추가한 3제 병합 요법 및 DPP-4억제제를 SGLT-2 억제제로 변경 후 TZD 계열 약제인 Lobeglitazone을 추가한 3제 병합 요법을 시도하여 당화혈색소의 변화를 비교하고자 한다.

본 임상시험은 무작위배정, 이중눈가림, 활성 대조, 52주, 연구자 주도 임상시험으로 설계되었다.
최대 4주의 스크리닝 기간 중 DPP-4억제제의 wash-out을 위해 2주간 리나글립틴 5.0mg 위약과 메트포르민을 병용투여 한 후 Baseline 시점에서 선정/제외기준을 만족한 시험대상자가 본 임상시험에 등록된다. Baseline 시점에 대상자는 1:1의 비율로 시험군(Lobeglitazone 0.5 mg) 또는 대조군(Linagliptin 5.0 mg)에 무작위배정되어 임상시험용의약품을 처방받으며 각 군에 대해서 눈가림된다.
휴약기를 완료한 모든 시험대상자는 메트포르민, Dapagliflozin과 함께 52주간 배정된 군에 따라 시험군은Lobeglitazone 과Linagliptin위약을 대조군은 Linagliptin  와  Lobeglitazone위약 을 1일 1회 경구로 복용한다.
Baseline 시점인 임상시험용의약품 투여 전과 임상시험용의약품 투여 후 4주, 13주, 26주, 39주, 52주째에 대상자를 대상으로 유효성과 안전성 평가가 이루어진다.
* Wash-out period 동안에는 리나글립틴 위약과 메트포르민을 병용투여한다

상세내용

메트포르민 1000mg(1회)경구 + 포시가 정 10mg (1회)경구+ 듀비에정 0.5mg(1회)경구  + 트라젠타정 5.0 mg 위약(1회)경구 --> 52주

상세내용

메트포르민 1000mg(1회)경구 + 포시가 정 10mg (1회)경구 + 트라젠타정 5.0 mg (1회)경구 + 듀비에정 0.5mg위약(1회)경구 --> 52주

메트포르민과 DPP-4 억제제로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨병 환자

1.만 18세 이상 만 75 세 미만인 자
2.제2형 당뇨병으로 진단받은 자
3.스크리닝 전 12주 동안 메트포르민 내약용량 및 DPP-4 억제제 최대용량을 사용한 대상자 중 스크리닝 시점에 
   7% ≤ HbA1c ≤ 10%로 혈당조절이 충분하지 않은 자
4.스크리닝 시점에 20.0 kg/m2 ≤ BMI ≤ 40.0 kg/m2인 자
5.스크리닝 시점에 FPG < 270 mg/dL인 자
6.임상시험 내용을 이해하고 자발적으로 서면 동의한 후, 임상시험 종료일까지 참여가 가능하다고 판단되는 자

1.제1형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 이차성 당뇨병의 병력을 보이는 자 
2.스크리닝 전 24주 이내에 아래와 같은 급성대사합병증이 있는 자
   •고혈당성 혼수
   •케톤산혈증
   •저혈당
3.스크리닝 전 24주 이내에 아래와 같은 만성합병증이 있는 자
   •심부전(NYHA class III & IV)
   •심혈관질환 및 뇌혈관질환
   •고혈압(약물치료를 진행 중임에도 혈압이 160/100 mmHg 미만으로 조절되지 않는 경우)
   •증식성 망막병증에 대한 레이저치료를 시행한 경우
4.급성췌장염 혹은 만성췌장염의 병력이 있는 자
5.스크리닝 시점에 설사, 구토, 소화불량 등의 위장장애가 있는 자
6.음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술을 제외한 모든 수술의 전, 후에 해당하거나 중증 감염증이 있는 자
7.스크리닝 전 12주 이내에 체중조절약제 또는 메트포르민과 DPP-4 억제제를 제외한 혈당강하제를 사용한 자*
   * 단, 응급실에서 일시적으로 인슐린을 사용한 자는 등록 가능하다.
8.스크리닝 전 24주 이내에 전신스테로이드제를 사용한 자
9.스크리닝 전 2년 이내에 악성종양 진단을 받은 자
10.임상시험에 사용되는 의약품 혹은 그 성분*에 대한 알레르기 혹은 과민반응이 있는 자
    * 유당을 함유하고 있어 갈락토스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 글루코스-갈락토스 흡수장애 등 유전적 문제가 있는   
       경우
11.아래 실험실검사 항목 중 하나라도 해당하는 자  
    •Hemoglobin 정상참고치 미만
    •eGFR < 60 mL/min/1.73 m2
    •ALT ≥ 3 X ULN
    •AST ≥ 3 X ULN
12.영양불량상태 또는 과도한 음주*에 해당하는 자
    * 남성의 경우 일주일에 21 표준잔(Standard drink) 이상, 여성의 경우 14 표준잔 이상, 1표준잔은 소주 1잔 반(90 mL), 맥주 1캔(3 
       55 mL), 포도주 1잔(120 mL), 양주 1잔(40 mL)에 해당
13.스크리닝 전 12주 이내에 다른 임상시험에 참여하여 임상시험용의약품을 처방받은 환자, 또는 현재 다른 임상시험에 참여 중인 자
14.임부 또는 수유부
15.임상시험 기간 및 임상시험 종료 후 4주까지 의학적으로 허용된 방법으로 피임*하기에 동의하지 않는 자
     *의학적으로 허용된 피임 방법: 구리 자궁내 장치(구리 루프), 콘돔, 정관수술, 난관 수술, 살정제의 사용, 질 삽입식 피임약, 피하 
      이식법, 주사 피임약, 여성용 콘돔, 적어도 12주 이상 계속된 경구 피임법 등
16.상기 이외에, 시험자 판단으로 본 임상시험에 참여가 불가능한 자

HbA1c 변화량

기저치 대비 임상시험용의약품 투여 후 26주째 HbA1c 변화량

HbA1c,지질수치(total cholesterol, triglyceride, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol),Glucose 대사수치(공복 혈당, 공복 인슐린, 공복 C-peptide),인슐린 저항성(HOMA-IR) 및 인슐린 분비능(HOMA-β),Adiponectin,HbA1c < 7.0%로 정의된 혈당반응에 도달한 시험대상자 비율,HbA1c < 6.5%로 정의된 혈당반응에 도달한 시험대상자 비율

기저치 대비 26주, 52주째