궤양성 대장염은 대장에 국한된 미만성 점막 염증을 특징으로 하는 만성 염증성 장질환으로, 아직 명확한 병태생리 기전은 밝혀져 있지 않으나 최근 장 상피세포의 장벽(barrier) 혹은 면역 기능과 관련 있는 것으로 알려진 감수성 있는 유전자의 발견, 장 내 세균(혹은 그 부산물)의 변화에 의해 촉발된 면역 기능의 불균형, 그리고 동물 실험 모델에서 나타난 세균에 의한 염증 유발 등의 결과들이 염증성 장질환의 병태생리를 이해하는 데에 많은 도움을 주고 있다). 또한 궤양성 대장염 환자의 대장 조직에서 interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10 tumor necrosis factor (TNF)-α 등의 염증성 사이토카인이 정상 대조군에 비해 증가 했다). 최근 염증성 장질환의 치료를 위한 치료제 외에 추가 식품으로 프로바이오틱스를 섭취하는 연구들이 발표되고 있다). 하지만, 궤양성 대장염에서 프로바이오틱스의 작용기전에 대한 연구 대부분은 비생체실험이나 동물 모델에서 시행되었다. 비록 이러한 효과들이 여러 임상조건과 밀접한 관련이 있을 것으로 생각되나, 기초 연구와 임상 연구 결과에 있어서 몇몇 차이들이 있으며, 기초 연구들 간에도 일치하지 않는 부분들이 있다.
KBL697은 비인체적용 연구 결과들을 통해 부가적인 요소로 중등도 및 중증 궤양성 대장염의 관해 유도를 기대한다. 현재 아토피 피부염 환자를 대상으로 인체적용시험을 수행하고있으며, KBL 697의 주요 성분인 L. gasseri는 오랫동안 유산균의 일종으로 다양한 건강기능성 식품의 원료로 사용되고 있는 균종으로 경험적인 안전성이 입증되었기에 식품개발 초기 단계의 위험인자가 최소화되어있는 상태이다. 
따라서 KBL697 캡슐의 전반적인 위험성과 유익성은 수용 가능한 것으로 판단되며, 본 예비 인체적용시험을 통해 중증도 내지 중증 궤양성 대장염 환자에서 KBL697 캡슐의 안정성과 함께 관해유도에 대한 유효성을 평가하고자 한다.

본 과제는 무작위 배정, 이중눈가림, 위약대조, 평행인 다기관 연구이다. 본 과제의 목표 대상자수는 총 80명이다. 대상자는 활성 그룹과 위약 그룹에 동일하게 배정되며 그에 따라 활성 그룹에 40명, 위약 그룹에 40명이 배정된다. 
선정/제외 기준을 만족하는 시험대상자는 인체적용시험용식품(Lactobacillus gasseri KBL697)을 14주간 매일 복용하며 참여기간동안 Infliximab을 총 3회 IVF로 (베이스라인, V3, V4) 병용 투여한다. 용량은 대상자마다 상이하다. Infliximab을 투여 전 항체 생성을 방지하기 위해 시험자의 판단에 따라 전처치 약물을 선택적으로 투여한다. 1일 복용양은 4캡슐이다(2캡슐 BID, 1,600 mg, 경구). 대조군은 위약(Placebo)을 14주간 매일 복용한다. 1일 복용양은 4캡슐이다.(2캡슐 BID, 1,600mg,경구)

상세내용

인체적용시험용식품(Lactobacillus gasseri KBL697)을 14주간 매일 복용(경구, 1일, 2회, 4캡슐(1,600 mg)

상세내용

인체적용시험용식품(Lactobacillus gasseri KBL697)의 위약을 14주간 매일 복용(경구, 1일, 2회, 4캡슐(1,600 mg)

궤양성 대장엽

1) 시험 절차 개시 전에 획득해야 하는 서면 동의서를 이해하고 이에 서명할 능력이 있으며 인체적용시험 요구사항을 준수할 수 있는 환자
2) 만 19-75세 이하의 남성 또는 여성
3) 중등도 및 중증 궤양성 대장염으로 진단 받은 자(메이요클리닉점수(Mayo Clinic Score, MCS) 총점이 6~12점으로 배변빈도 1점 이상, 직장 출혈 1점 이상, 내시경 점수 2점 이상, 의사소견 2점 이상인 환자) 
4) 기존 치료에 대한 효과 부족으로 생물학적 제제 투여가 필요하다고 임상적으로 판단된 자
5) 이전 궤양성 대장염 치료로 생물학적 제제(IFX, 아달리무맙 등)를 사용한 경험이 없고 인플릭시맵 투여 적응증에 해당하는 환자
6) 베이스라인 기준으로 관해유지를 목적으로 아래와 같은 약물을 경구 투여 하는 환자의 경우  
(1) 베이스라인 전 4주 이상 경구 5-아미노살리실산(5-Aminosalicylic acid, 5-ASA) 화합물, 아자치오프린(Azathioprine, AZA), 6-메르갑토푸린(6-Mercaptopurine, 6-MP), 또는 메토트랙세이트(Methotrexate, MTX)를 사용하는 자로 무작위배정 후 14주간 용량이 안정적이여야함. 
(2) 베이스라인 전 2주 이상 경구 코르티코스테로이드(프레드니손(Prednisolone) 30 mg/day 이하, 부데소니드 9 mg/day 이하) 요법을 사용하는 자로 무작위배정 후 14주간 안정적이여야 함. 
(단, 스테로이드는 Prednisolone 기준으로 임상 증상 호전 또는 관해가 왔을 때 시험자의 판단하에 10 mg/day 까지는 주당 5 mg씩 감량하고, 10 mg/day 부터는 주당 2.5 mg씩 감량한다)
7) 실험실적 검사에서 다음과 같은 검사 수치를 충족하는 자 
(1) 간 패널(AST, ALT, Total bilirubin) ≤ 2 × ULN 
(2) CC&G 방정식에 의해 계산한 추정 CrCl ≥ 40 ml/min 
(3) 혈색소 ≥ 8 g/dL, 혈소판 ≥ 100 × 10^9/L
(4) 절대호중구수(Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L (1,500/mm^3) 
(5) 백혈구(White Blood Cell, WBC) ≥ 3.0 x 10^9/L) 절대림프구수(Absolute Lymphocyte Count, ALC) > 750/mm^3

1)크론 소장결장염, 불확적 대장염, 허혈성 대장염, 방사선 대장염, 게실성 질환 관련 대장염, 현미경적 대장염이 의심되는 환자
2)급성 중증 궤양성 대장염이 발현되는 경우
(1일 6회 이상의 혈변 그리고 다음 중 한가지 이상으로 체온 38oC (100.4oF) 또는 맥박 90 회/min 이상)
3)과거에 장관계 수술을 받은 적이 있거나 인체적용시험기간 동안 장관계 수술이 필요할 것으로 예상되는 환자
4)흉부 X선 상 활동성 결핵 병변이 관찰되는 환자(단, 잠복결핵의 경우 의뢰자의 승인에 따라 연구에 참여가능하다.) 
5)스크리닝 2주 이내 국소제제(직장)를 사용한 환자
6)대변 검체 검사에서 해당 균종 및 병원균 독소가 확인되는 환자
-병원성 Escherichia coli (E. coli), Salmonella spp., Shigella spp., Yesinia spp. 
-Clostridium difficile (C. difficile) toxin A, B
(단, 균종 및 병원균 독소 환자는 치료 후 참여가능하다.)
7)충란과 기생충 검사(Ova and Parasites test, O&P)에서 양성인 환자(단, 시험자의 판단 하에 참여할 수 있다.)
8)알렘투주맙, 시클로포스파미드, 전림프계조사, 리톡시맙 등 림프구 고갈요법 치료의 과거력이 있는 환자
9)IFX, 그 대사체 또는 제형 부형제에 대해 과민반응 병력이 있는 자
10)스크리닝 전 4주 이내에 대수술 또는 외상의 과거력이 있는 환자
11)스크리닝 전 5년 이내에 악성종양 병력이 있는 환자(단, 비흑색종 피부암 또는 자궁경부 상피내암은 제외한다.)
12)다발성 골수종 또는 림프종의 병력이 있는 환자
13)HIV 양성인 환자 
14)B형 간염 또는 C형 간염 환자 및 간 기능 부전 환자 
15)스크리닝 전 다음의 약물을 투여 받은 환자
(1)스크리닝 전 2주 이내에 경구 항감염제를 투여 받은 환자
(2)스크리닝 전 4주 이내에 정맥 항감염제를 투여 받은 환자
(3)스크리닝 전 4주 이내에 생백신을 투여 받은 환자
16)시험약 첫 투여 전 30일 이내에 다른 인체적용시험용식품을 투여받거나 인체적용시험용식품 및 임상시험용의약품사용한 적이 있는 자
17)약물 또는 알코올 남용 과거력이 있는 환자 
18)임신 중이거나 모유수유 중인 여성 및 인체적용시험 종료 후 6주 내에 정자 기증 계획이 있는 남성 또는 난자 기증 의향이 있는 여성
19)인체적용시험기간동안 적절한 피임법*을 사용할 의사가 없는 남성 및 여성
*호르몬성 피임제, 자궁내 장치 또는 자궁내 시스템의 이식, 이중차단법(남성용 콘돔과 폐쇄캡(피임용질격막 또는 경부캡)을 모두 사용함), 불임시술(정관절제술, 양측 난관결찰술 등)
20)시험자가 인체적용시험 참여에 적합하지 않다고 판단하는 환자

베이스라인 대비 방문5 (14주)에서의 MCS(Mayo Clinic score, 메이요 클리닉 점수)를 기준으로 한 관해율을 평가한다.

베이스라인, 방문 5(14주)

베이스라인 대비 방문5 (14주)에서의 스테로이드 사용없는 관해율을 평가한다.

베이스라인, 방문 5(14주)

베이스라인 대비 방문5 (14주)에서의 내시경, 출혈, 배변의 임상 관해율을 평가한다.

베이스라인, 방문 5(14주)

베이스라인 대비 방문5 (14주)에 내시경 하위점수 0점인 대상자 비율을 평가한다.

베이스라인, 방문 5(14주)

베이스라인 대비 방문5 (14주)에 혈청에서의 사이토카인 및 면역지표 변화를 확인한다.

베이스라인, 방문 5(14주)

베이스라인 대비 방문5 (14주)에 장내 미생물 균총의 변화를 확인한다.

베이스라인, 방문 5(14주)

매 방문에서 CRP의 변화율을 확인한다.

스크리닝, 베이스라인, 방문 3(2주), 방문 4(6주), 방문 5(14주)

스크리닝 대비 방문5 (14주)에 Calprotectin의 변화율을 확인한다.

베이스라인, 방문 5(14주)

베이스라인 대비 방문5 (14주)에 평균 Short IBDQ(short inflammatory bowel disease questionnaire,염증성장질환환자 삶의 질) 의 점수 변화를 확인한다.

베이스라인, 방문 5(14주)