[임상시험 목적]
*일차 목적
이전에 치료받지 않은 중추신경계 재발 고위험 DLBCL 환자들의 중추신경계 재발률 감소에 대해 Lenalidomide-R-CHOP의 유효성 평가
*이차 목적
- 첫 투약 시작일로부터 중추신경계 재발까지의 기간 확인
- Lenalidomide-R-CHOP에 대한 반응률 확인
- 첫 투약 시작일로부터 무진행 생존기간 확인
- 첫 투약 시작일로부터 전체 생존기간 확인
- 중추신경계 재발 후 전체 생존기간 확인
- 미국국립암연구소 약물 부작용의 표준화된 분류기준 v5.0 기준으로 평가한 안전성 확인
*탐색적 목적
- 중추신경계 재발에 대한 예후 인자 및 Lenalidomide-R-CHOP 치료반응에 대한 예측인자로서 바이오마커를 확인한다.
- Lenalidomide-R-CHOP 투여 후 면역 환경의 변화 여부를 확인한다.

[배경 및 가설]
중추 신경계 (CNS)에서 광범위 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 재발은 심각하고 잠재적으로 치명적인 사건이다. 위험도가 높은 환자의 2 년 CNS 비율은 DLBCL의 1 차 치료 표준 인 R-CHOP 요법으로 최대 10 %에 이릅니다. 2 상 II 시험에서 최근의 하위 군 분석은 레날리도마이드-R-CHOP의 조합이 높은 CNS-IPI 위험군에서 2 년 CNS 재발률을 감소시킬 수 있다고 제안했다. 우리는 CNS 재발 위험이 높은 DLBCL 환자에서 CNS 재발의 발생률을 감소시키는 것에 대한 레날리도마이드-R-CHOP의 효과를 평가하기 위해 II 상 전향적 연구를 계획했다.

4주 간의 스크리닝 기간 동안 등록 기준을 만족하고 투약 전 검사를 완료한 모든 대상자는 Lenalidomide-R-CHOP 요법을 시행받는다. Lenalidomide-R-CHOP은 3주 간격으로 총 6주기 투약을 계획한다. 이후 임상시험 요법 종료 시점으로부터 총 2년 간 중추신경계 재발 및 생존 여부 확인을 위한 추적 관찰을 시행한다.

*약물 / 용량 / 투여일
-레날리도마이드 (Lenalidomide) PO / 15mg / D1~14
-리툭시맙 (Rituximab) IV / 375mg/m² / D-1 또는 1
-사이클로포스파미드 (Cyclophosphamide) IV / 750mg/m² / D1
-독소루비신 (Doxorubicin) IV / 50 mg/m² / D1
-빈크리스틴 (Vincristine) IV / 1.4 mg/m² (최대 2 mg) / D1
-프레드니손 (Prednisone) PO (등가용량 IV) / 100mg / D1~5

상세내용

4주 간의 스크리닝 기간 동안 등록 기준을 만족하고 투약 전 검사를 완료한 모든 대상자는 Lenalidomide-R-CHOP 요법을 시행받는다. Lenalidomide-R-CHOP은 3주 간격으로 총 6주기 투약을 계획한다. 이후 임상시험 요법 종료 시점으로부터 총 2년 간 중추신경계 재발 및 생존 여부 확인을 위한 추적 관찰을 시행한다.

*약물 / 용량 / 투여일
-레날리도마이드 (Lenalidomide) PO / 15mg / D1~14
-리툭시맙 (Rituximab) IV / 375mg/m² / D-1 또는 1
-사이클로포스파미드 (Cyclophosphamide) IV / 750mg/m² / D1
-독소루비신 (Doxorubicin) IV / 50 mg/m² / D1
-빈크리스틴 (Vincristine) IV / 1.4 mg/m² (최대 2 mg) / D1
-프레드니손 (Prednisone) PO (등가용량 IV) / 100mg / D1~5

중추신경계 재발 고위험군 광범위 큰 B세포 림프종

1. 만 19세 이상 (만 80세 이상인 경우 ECOG PS 0-1이고, 동반 질환에 대해Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)를 사용하여 각각의 기관계 점수가 ≤ 2 인 경우 시험자 판단 하에 등록 가능하다.)
2. 대상자 설명문을 이해하고 이에 자발적으로 서면 동의서에 서명한 자
3. 임상시험 방문 일정과 시험계획서의 기타 요건을 준수할 수 있는 자
4. 조직학적으로 확인된 CD20+ DLBCL 환자
5. DLBCL에 대한 이전 치료이력이 없는자
6. CNS 재발 고위험군으로 아래 기준 중 한가지 이상에 해당하는 자
	a. CNS IPI 4점 이상 (High risk)
	b. 다음과 같은 CNS 재발 고위험 조직 침범을 한 개 이상 보이는 자: 고환, 유방, 부신, 콩팥
	c. MYC/BCL2 발현 양성 (Double expressor)이면서 CNS IPI intermediate 이상 (≥ 2)
7. ECOG 활동도 0, 1 또는 2
8. 혈액학적 상태 및 주요 장기 기능이 아래 기준을 충족하는 자
        a. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,500 cells/mm3 (1.5 x 109/L) (림프종에 의한 골수 또는 비장 침범에 의한 이차적인 감소가 있는 경우 ≥ 1,000 cells/mm3)
	b. 혈소판 수 ≥ 75,000/mm3 (75 x 109/L) (림프종에 의한 골수 또는 비장 침범에 의한 이차적인 감소가 있는경우 ≥ 50,000/ mm3)
	c. 헤모글로빈≥ 7.5g/dL (4.7 mmol/L)
	d. 혈청 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 3.0 x 정상 상한치(ULN) (림프종에 의한 간 침범이 있는 경우 ≤ 5.0 x ULN)
	e. 혈청 총 빌리루빈 ≤ 2.0 mg/dl (34 μmol/L) (길버트 증후군 또는 림프종에 의한 간 또는 췌장 침범이 있는 경우 ≤ 5.0 mg/dl)
	f. 계산된 크레아티닌 청소율 (Cockcroft-Gault 공식) ≥ 30 mL/min
9. HBsAg 양성이더라도 HBV DNA < 500 IU/mL이며, 치료 시작일 기준으로 항바이러스 제제를 2주 이상 복용하였고, 임상시험 기간 중 항바이러스 치료 지침을 따를 의지가 있는 경우 등록 가능하다. HBsAg 음성, HBcIgG Ab 양성인 경우 예방적 항바이러스 치료를 받을 경우 등록이 가능하다.
10. 비활성 C형 간염 (아미노전달효소 정상, 혈중 HCV RNA 비검출) 보균자 선정 가능
11. 가임 여성 (FCBP)의 경우 다음을 충족해야 한다.
	a. 임상시험 참여 전 1회의 임신검사 결과가 음성이어야 한다. 해당 여성 대상자는 임상시험이 진행되는 동안 및 임상시험 요법 종료 후 지속되는 임신검사에 동의해야 한다. 이는 대상자가 이성과의 성적 접촉으로부터 완전한 금욕을 실천한 경우에도 적용된다.
	b. 임상시험 요법이 시작되기28일 전부터 임상시험 요법 기간동안 (투여 일시 중지 포함) 및 요법 중단 후 최대 12개월까지 이성과의 접촉으로부터 완전한 금욕을 실천하거나 (매월 단위로 검토해야 함) 일시중지 없는 효과적인 피임법 사용에 동의하고 이를 준수할 수 있어야 한다. 
12. 남성 시험 대상자는 다음을 충족해야한다. 
	a. 성공적인 정관절제술을 받았다하더라도 시험 참여 기간, 투여 일시중지 동안 및 임상 시험용 의약품 중단 후 최소28일 동안 완전한 금욕을 실천하거나 임신한 여성 또는 가임 여성과 성관계를 가질 때 콘돔을 사용하는데 동의해야 한다.
	b. 임상 시험용 의약품 요법 동안 및 임상시험용 의약품 요법의 중단 후28일까지 정자를 기증하지 않기로 동의해야 한다.
13. 모든 시험대상자는 다음을 충족해야 한다.
	a. 임상시험용 의약품이 잠재적인 기형유발성 위험이 있음을 이해하고 있어야 한다.
	b. 임상시험용 의약품 요법을 받는 동안 및 임상 시험용 의약품 요법의 중단 후 28 일까지 혈액을 기증하지 않기로 동의해야 한다.
	c. 다른 사람과 임상시험용 의약품을 공유하지 않기로 동의해야 한다.
	d. 임신 주의 사항 및 태아 노출 위험성에 대해 상담을 받기로 동의해야 한다.
        e. 여성은 임상시험 참여 기간 동안 및 임상시험용 의약품 중단 후 최소 12개월까지 모유수유를 삼가는 데 동의해야 한다.

1. 다음 유형의 DLBCL WHO 하위 범주
        a. 원발성 피부형, 다리형
        b. 원발성 종격동 (흉선)
        c. 림프종모양육아종증
        d. ALK-양성 림프종
        e. 형질모세포성 림프종
        f. 다발성 캐슬만 병과 관련된 HHV8에서 일어나는 거대 B세포 림프종
        g. 원발성 삼출성 림프종
        h. 혈관내 거대 B세포 림프종
        i. DLBCL과 버킷 림프종 간 중간체 특징이 있는 B세포 분류불가 증례
        j. DLBCL과 전형적인 호지킨 림프종 간 중가체 특징이 있는 분류불가 증례
        k. T세포/조직구 우월성
2. 이식 후 림프 증식 장애 (Post-transplant Lymphoproliferative Disorder, PTLD)
3. DLBCL 외의 다른 병력, 복합적인 DLBCL과 FL의 증거 또는 변형된 NHL의 증거
4. 단기간의 코르티코스테로이드 (10일 이하의 기간)를 제외하고 이전의 면역요법 또는 화학요법으로 DLBCL 치료
5. 영상 검사 또는 뇌척수액 세포 검사에서 중추신경계 침범이 있는 경우
6. 화학요법에 포함된 어떠한 약물에라도 금기인 경우, 특별히 다음의 경우
         a. MUGA 스캔 또는 심초음파 상 박출 계수 < 45%
         b. 말초신경병증 2등급 이상 
         c. 200 mg/m2 초과하는 독소루비신을 투여한 적 있는 환자
7. HIV 혈청 반응 양성
8. 적절한 치료를 받지 않는 HBV 감염
9. 활동성 HCV 감염
10. 완전 치유 가능한 피부 기저 세포 암종, 전이되지 않은 자궁경부암, 갑상선 유두암, 조기 위암 제외하고 최근 5년 이내 기타 악성 종양이 발병한 환자
11. 28일 이내의 대수술 (림프절 또는 골수 생검 제외)
12. 임상시험용 의약품 투여 시작 28일 이내에 표준 또는 실험적 항암약물 요법의 사용
13. 이전에 레날리도마이드 사용
14. 탈리도마이드, 레날리도마이드에 대한 알려진 알레르기 또는 과민반응
15. 마우스 유래 물질에 대한 알려진 민감성 또는 알레르기
16. 갈락토오스 불내성(예, 맥관부종, 스티븐스-존스 증후군, 중독성 표피 과사증 등) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 등의 유전적인 문제가 있는 자
17. 정맥 혈전 예방 요법을 받을 의사가 없는자
18. 기타 중증 질환 또는 의학적 상태:
         a. 치료에도 불구하고 안정적이지 않은 심장 질환
         b. 임상시험 등록 시작 3개월 이내 이전에 심근 경색 또는 불안정성 협심증을 나타낸 환자
         c. 치매 또는 간질을 포함한 유의한 신경과적 또는 정신과적 장애 병력
         d. 조절되지 않는 고혈압 (스크리닝 검사 시점에 수축기 혈압 >180 mmHg)
         e. 조절되지 않는 임상적으로 유의한 활성 간염
         f. 기타 중증 의학적 질환
19. 임신 또는 수유 중인 여성
20. 비조절성 병발질환
21. 임상시험 대상자가 임상시험 대상자 동의서에 서명하는 데 방해가 되는 일체의 유의한 의학적 상태, 실험실 검사 이상 또는 정신 질환이 있는 경우
22. 중증의 활동성 감염 또는 실험실 검사 이상이 있는 경우와 같이 임상시험에 참여할 경우 허용되지 않은 위험에 처할 수 있는 상태
23. 임상시험에서 얻는 자료를 해석하는 데 혼란을 일으킬 수 있는 일체의 상태

2년 CNS 누적 재발률

진단으로 부터 2년 시점

첫 투약으로부터 CNS 재발까지의 기간

첫 투약으로부터 4년

전체 반응률

첫 투약으로부터 4년

첫 투약으로부터 무진행 생존 기간

첫 투약으로부터 4년

첫 투약으로부터 전체 생존 기간

첫 투약으로부터 4년

CNS 재발 후 전체 생존 기간

CNS 재발로 부터 추적기간 종료 시

NCI-CTCAE v5.0에 따른 독성 평가

첫 투약으로 부터 마지막 투여 후 30일 까지