이 시험은 재발성 소세포폐암 (SCLC) 시험대상자에서 2차 또는 3차 화학요법으로서 durvalumab과 AZD6738 병용 요법의 단일군, 다기관 제II상 임상시험이다.
시험대상자는 durvalumab과 AZD6738 병용 요법을 투여 받는다. 투여군은 45명의 시험대상자로 구성된다.
Durvalumab은 각 주기의 제1일에 4주마다 1500mg을 IV 투여하고 (체중 > 30 kg인 시험대상자에 대해 고정 용량), AZD 6738은 각 주기의 제15일-28일에 240mg을 하루 두 번 경구 투여한다. 1주기는 28일로 구성된다.
CT나 MRI, RECIST 1.1, CEA, NSE 및 LDH를 이용한 종양 평가는 스크리닝 (1주기 제1일 최초 투여 전 28일 이내) 및 병용 요법의 시작 (1주기 제1일)에 대해 처음 56주 동안 8주 (±1주)마다, 그 이후로는 객관적 질병의 진행 시까지 12주 (±1주)마다 실시한다.
임상시험은 객관적 질병의 진행 시까지 지속된다 (다른 투여 중단 기준을 충족하지 않는 한). 시험대상자는 투여로부터 임상적 이득을 얻고 있고 다른 어떠한 중단 기준에도 해당되지 않는다면 시험자의 재량으로 진행 (RECIST 1.1에 따라) 이후에도 durvalumab과 AZD6738을 지속할 수 있다.
만약 시험대상자가 질병의 진행 전에 임상시험을 중단한다면, 질병의 진행 시까지 RECIST 1.1을 이용하여 시험대상자를 계속 평가한 다음 생존에 대해 추적조사해야 한다.
생존에 대한 평가는 객관적 질병의 진행 후 3개월마다 실시해야 한다. Durvalumab과 AZD6738 투여 중단 후, 최초 및 후속 암 요법에 대한 상세사항을 수집한다.
RECIST 1.1 평가에 사용하는 영상 방식은 흉부, 복부 및 골반의 CT 또는 MRI 스캔이다. CEA, NSE 및 LDH 검사도 평가에 사용한다. RECIST 1.1 스캔은 시험자가 시험기관에서 분석한다.
또한 내성 기전을 파악하기 위해 시험대상자에게 진행 시에 원발성 또는 전이성 종양으로부터 종양 검체를 제공하도록 요청할 수도 있다. 검체 제공은 선택사항이며 시험대상자의 의지에 달려있다.

시험대상자는 durvalumab과 AZD6738 병용 요법을 투여 받는다.
Durvalumab은 각 주기의 제1일에 4주마다 1500mg을 IV 투여하고 (체중 > 30 kg인 시험대상자에 대해 고정 용량), AZD 6738은 각 주기의 제15일-28일에 240mg을 bid 경구 투여한다. 1주기는 28일로 구성된다.

상세내용

시험대상자는 durvalumab과 AZD6738 병용 요법을 투여 받는다.
Durvalumab은 각 주기의 제1일에 4주마다 1500mg을 IV 투여하고 (체중 > 30 kg인 시험대상자에 대해 고정 용량), AZD 6738은 각 주기의 제15일-28일에 240mg을 bid 경구 투여한다. 1주기는 28일로 구성된다.

소세포폐암

시험대상자는 반드시 다음의 선정 기준을 모두 충족해야 한다.
1. 모든 임상시험 특이적 절차에 앞서 충분한 정보에 근거하여 시험대상자 동의 제공
2. 시험대상자는 반드시 ≥ 18세여야 한다.
3. 체중 > 30kg
4. 1차 요법 도중 또는 이후에 진행한 소세포폐암
a. 1차 요법은 백금 기반 요법을 반드시 포함해야 하며, 치료 중에 방사선적 및/또는 임상적 진행이 반드시 기록되어야 한다.
b. 1차 화학요법에 불응성이거나 1차 화학요법의 최종 투여 후 6개월 이내에 재발
c. 시험대상자가 감수성 재발 (1차 화학요법의 최종 투여 후 6개월 이상 지나서 재발)에 해당하는 경우, 임상시험 참여 전에 2차 치료를 받아야 한다.
5. 시험약을 투여 받고 예정된 방문 및 검사에 응하는 것을 포함하여, 임상시험 기간 동안 임상시험계획서를 준수할 의향과 능력이 있는 시험대상자
6. ECOG 수행 상태 0-1
7. 시험대상자는 기대 여명이 계획된 최초 투여일로부터 반드시 ≥ 3개월이어야 한다.
8. 시험대상자는 아래에서 정의한 대로, 시험약 투여 전 28일 이내에 측정한 정상적인 장기 및 골수 기능을 반드시 보여야 한다:
a. 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL
b. 백혈구 (WBC) ≥ 3 x 109/L
c. 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L
d. 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
e. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 시험기관의 정상 상한 (ULN)
f. 아스파르트산 아미노전이효소(AST) (혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제(SGOT)) / 알라닌 아미노전이효소(ALT) (혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제(SGPT)) ≤ 2.5 x 시험기관의 정산 상한
단, 간 전이가 존재하는 경우에는 예외적으로 반드시 ≤ 5 x ULN이어야 한다. 
g. 시험대상자는 혈청 크레아티닌(CR) ≤ 1.5x 시험기관의 정상 상한 또는 Cockcroft-Gault 공식을 이용하여 추정한 크레아티닌 청소율 ≥ 45mL/min 이어야 한다. 
9. 베이스라인에서 영상 또는 신체 검사를 통해 베이스라인에서 정확히 평가할 수 있고 반복 평가에 적합한 측정 가능한 병변이 적어도 하나 이상 있는 경우
10. 폐경 후이거나 가임기 여성의 경우에는 비가임 상태의 증거: 스크리닝에서 소변 또는 혈청 임신 검사 음성이고 매 주기의 제1일에 투여 전에 확인됨
폐경 후는 다음과 같이 정의한다:
a. 외인성 호르몬 치료를 중단한 후에 1년 이상 무월경
b. 50세 미만 여성인 경우 황체형성 호르몬(LH) 및 난포 자극 호르몬(FSH) 수준이 폐경 후 범위에 속함
c. 마지막 월경이 >1년 전인 방사선 유발성 난소절제술
d. 마지막 월경 이후 기간이 >1년인 화학요법 유발성 폐경, 외과적 불임술(양측 난소절제술 또는 자궁절제술)
11. 성생활을 하는 가임기인 남성 시험대상자 및 그의 파트너는 시험약을 투여하는 기간 내내 및 시험약의 최종 투여 후 6개월 동안 파트너의 임신을 방지하기 위해, 허용되는 방법과 병용하면서 고효율의 피임법 2가지를 사용할 것에 반드시 동의해야 한다.
12. 유전자 연구에 대한 시험대상자 동의 제공
시험대상자가 유전자 연구에 참여하기를 거절하더라도, 해당 시험대상자에게 어떠한 불이익이나 혜택의 손실은 없을 것이다.

다음 제외 기준 중 어느 것에라도 해당되는 시험대상자는 임상시험에서 제외된다.
1. 본 임상시험에 이전에 등록된 경우
2. 소세포폐암 치료를 위해 2가지를 초과하는 이전 화학요법 (그러나, 면역요법은 선행 화학요법으로 간주하지 않는다.)
3. 다음의 경우를 제외하고, 원발성 이차 암이 있는 시험대상자: 적절히 치료된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암 또는 > 2년 동안 질병의 증거 없이 근치적으로 치료된 기타 고형 종양
4. 등록 전 최근 14일 동안 (또는 사용한 약물에 대해 규정된 특성에 따라, 더 긴 기간) 무엇이든 시험약을 이용한 치료
5. 마지막 투여로부터 시험약 투여 전까지의 기간이 3주 (또는 사용한 약물에 대해 규정된 특성에 따라, 더 긴 기간) 이내인 모든 전신 화학요법 또는 방사선요법 (고식적 사유로 인한 경우는 제외)을 받은 시험대상자. 투여 전 최소 4주 시점에 약물을 개시했다면, 시험대상자는 임상시험 전과 도중에 골 전이에 대해 bisphosphonate 또는 denosumab의 안정적 용량을 투여 받을 수 있다.
6. P450 3A4 (CYP3A4) 또는 P-당단백 (P-gp) 활성을 유의하게 조절하는 병용 약물, 생약 보조제 및/또는 식품을 투여 중이거나 투여 받은 경우 (휴약기는 2주이지만, St. John’s Wort의 경우에는 3주임). 일반적인 아졸계 항진균제, 마크로라이드계 항생제 및 기타 약물이 이에 포함된다는 점에 유의한다.
7. ATR 억제제에 대한 이전 노출.
8. AZD6738의 적절한 흡수를 방해할 수 있는 임상적으로 유의한 후유증을 동반한 불응성 구역과 구토, 만성 위장관 질환 또는 이전의 유의한 장 절제
9. Durvalumab의 최초 투여 전 14일 이내에 면역억제제의 현재 또는 이전 사용. 다음은 이 기준에 대한 예외이다:
a. 비강내, 흡입형, 국부 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사 (예: 관절내 주사)
b. 10mg/day prednisone 또는 등가를 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
c. 과민 반응에 대한 사전약물로서 스테로이드 (예: CT 스캔 사전약물)
10. 시험약의 최초 투여 전 30일 이내에 약동화 생백신을 투여 받음. 
참고: 시험대상자는 등록될 경우, 시험약을 투여 받는 동안 및 시험약의 최종 투여 후 180일까지 생백신을 투여 받아서는 안 된다.
11. 탈모, 백반증 및 선정 기준 (CTCAE 5.0)에서 정의한 임상검사실 수치를 제외하고, 이전 항암 요법에 의해 유발되어 해소되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE ≥2등급
a. ≥2등급 신경병증이 있는 시험대상자는 임상시험 담당의사와 상담 후에 사례별로 평가한다.
b. Durvalumab 투여로 인해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 시험대상자는 임상시험 담당의사와 상담 후에만 참여할 수 있다. 
12. 등록 전 4주 이내에 장 폐쇄 또는 CTCAE 5.0기준 3등급이나 4등급의 상부 위장관 출혈
13. 혈뇨: 현미경 또는 딥스틱 상에서 +++
14. INR ≥ 1.5 또는 간의 합성 기능 손상에 대한 다른 증거
15. 다음 심장 기능과 관련된 증상 중 한가지라도 포함되는 자
a. Fridericia 공식을 사용하여 3회 심전도 (ECG)로부터 계산한 심박수에 대해 보정한 평균 QT 간격 (QTc) ≥ 470ms.
b. 완전 좌각 차단, 3도 심장 차단, 2도 심장 차단, 1도 심장 차단과 같이, 안정 시 ECG의 리듬, 전도 또는 형태학에서의 임상적으로 중요한 비정상
c. 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 QT 연장 증후군, QT 연장 증후군이나 설명되지 않는 40세 미만 돌연사의 가족력 또는 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물과 같이, QTc 연장 위험 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인
d. 조절되지 않는 고혈압 – 의학적 치료에도 불구하고 혈압 (BP) ≥ 150/95mmHg
e. 안정 시 ECG 상에 심실 박동수 > 100bpm을 동반한 불안정형 심방 세동 또는 불안정형 심장 부정맥
f. 증상성 심부전 – 뉴욕심장협회 Grade II - Grade IV
g. 이전 또는 현재의 심근병증
h. 중증 심장 판막 질환
i. 조절되지 않는 협심증 (의학적 치료에도 불구하고 캐나다심혈관협회 Grade II - Grade IV) 또는 스크리닝 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군
j. 뇌 관류 문제 (예: > 20mm Hg의 혈압 저하를 포함하여, 경동맥 협착 저혈압)의 위험에 처한 시험대상자
16. 임신 또는 수유 중인 여성 시험대상자, 또는 스크리닝부터 durvalumab 단독요법의 최종 투여 후 90일까지 효율적인 피임법을 사용할 의향이 없는 생식 가능성이 있는 남녀 시험대상자.
17. 지속적이거나 활동성인 감염, 증상성 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정형 협심증, 심장 부정맥, 간질성 폐질환, 설사와 관련된 중대한 만성 위장관 증상, 또는 임상시험 요건의 준수를 제한하거나 AE 발생 위험을 실질적으로 증가시키거나 시험대상자의 서면 시험대상자 동의 제공 능력을 손상시킬 수 있는 정신과적 질환/사회적 상황을 포함하지만 이에 국한되지 않는 중증 또는 조절되지 않는 병발 질환의 모든 증거.
18. 동종 장기 이식의 과거력.
19. 결핵 (임상적 과거력, 신체 검사 및 방사선적 소견을 포함한 임상 평가와, 현지 관행에 따른 TB 검사), B형 간염 (HBV 표면 항원 (HBsAg) 결과 양성이 알려짐), C형 간염 또는 사람 면역결핍 바이러스 (HIV 1/2 항체 양성)를 포함한 활동성 감염. 과거의 또는 해소된 HBV 감염 (항체 [anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의)이 있는 시험대상자는 적합하다. C형 간염 (HCV) 항체 양성인 시험대상자는 HCV RNA에 대해 중합효소 연쇄반응이 음성인 경우에만 적합하다.
20. 임상시험용 의약품 또는 임상시험용 의약품 첨가제 중 어느 것에 대해서든 알려진 과민증
21. 신경학적으로 안정적이고 치료된 뇌 전이 이외의 중추신경계 (CNS) 질환이 알려진 경우 – 투여 후 적어도 2주 동안 진행 또는 출혈의 증거가 없는 전이로 정의함
22. 시험약 투여 시작으로부터 ≤ 28일에 대수술 절차 또는 ≤ 7일에 소수술 절차
23. 활동성이거나 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 질환 (염증성 장질환, 게실염 [게실증은 제외], 전신 홍반성 루푸스, 유육종증 증후군 또는 베게너 증후군 [육아종증 다발혈관염, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등] 포함)의 과거력.
다음은 이 기준에 대한 예외이다:
a. 백반증 또는 탈모가 있는 시험대상자
b. 호르몬 대체에 안정적인 갑상선기능저하증이 있는 시험대상자 (예: 하시모토 증후군 후)
c. 전신 요법을 요하지 않는 만성 피부 상태
d. 지난 5년 동안 활동성 질환이 없는 시험대상자는 참여할 수 있지만 임상시험 담당의사와 상담을 한 이후에만 가능하다
e. 식단만으로 조절되는 심장 질환이 있는 시험대상자

RECIST 1.1에 의한 객관적 반응률(ORR)

최대 30개월

카플란 마이어 방법으로 계산한 전체 생존 (OS)

최대 30개월

카플란 마이어 방법으로 계산한 무진행 생존 (PFS)

최대 30개월

반응 지속기간

최대 30개월

질병 조절률

8주