일차 목적
•	히스템(HIEstem)의 안전성 및 내약성 평가
•	히스템(HIEstem)의 최대 내약 용량(MTD) 및 용량 제한독성(DLT)이 관찰되는 히스템(HIEstem)의 용량 수준 결정

이차 목적
•	히스템(HIEstem)의 장기 안전성 평가
•     히스템(HIEstem)의 잠재적 유효성 평가

본 최초 인체대상(first in Human, FIH) 임상시험은 3+3 설계의 용량 증량 시험이며, 저산소성 허혈성 뇌병증(HIE) 또는 뇌실내 출혈(IVH)을 포함하는 신생아 난치성 뇌질환에서 용량 증량에 따른 히스템(HIEstem)의 안전성, 내약성을 평가하고 히스템(HIEstem)의 최대 내약 용량(MTD)을 정의한다.
저산소성 허혈성 뇌병증(HIE) 진단받은 신생아(이하 HIE 대상자)의 경우 생후 6시간 및 이내 저체온요법 72시간 시행완료 후 7일(168시간) 이내, 뇌실내 출혈(IVH) 진단받은 신생아(이하 IVH 대상자)의 경우 진단 후 14일 이내에 임상시험용의약품을 뇌실내로 1회 투여하고, 안전성 및 내약성 평가를 위하여 2일(투여 후 1일), 7일(HIE 대상자만), 2주(IVH 대상자만), 4주, 8주(IVH 대상자만), 12주, 첫 퇴원시점(또는 IVH 대상자의 경우 교정 36~44주 시점), 6개월까지 단기추적 관찰한다.
그리고 5년까지 매년 줄기세포 치료제 투여로 인하여 장기적으로 환아에게 발생할 수 있는 이상반응을 장기 추적 관찰한다. 
임상시험용의약품 투여 후 급성 이상반응 여부를 관찰하기 위하여 투여 전 1시간 이내 및 투여 후 1시간(±20분), 3시간(±20분), 6시간(±20분), 24시간(±60분)에 활력징후 (산소포화도, 호흡수, 맥박, 혈압, 체온)를 확인하며, 사망 여부를 확인한다.
투여 이후 영상의학적 검사를 시행하고, HIE 대상자의 경우 6개월 시점에, IVH 대상자의 경우 퇴원 시점(또는 교정36-44주) 또는6개월 시점에 brain MRI를 시행하여 새로 발생한 종양 병변의 여부를 평가한다. 
임상시험용의약품의 용량은 동물실험 자료에 근거하여 안전하다고 추측되는 낮은 용량 수준에서 출발하여 단계별로 증량한다. 안전성 평가를 위해 용량단계별로 최소 3명의 대상자를 모집하여, 초기 용량 단계 A적용, 후기 용량 단계 B를 적용하여 안전성을 확인한다. 단, A용량군의 경우 HIE 대상자만 모집하여 진행하고, B 용량군의 경우 HIE 대상자 또는 IVH 대상자를 모집하되 최소 1명 이상의 HIE 대상자가 모집되어야 한다. A용량군에서 첫 투여 후 6시간 및 이내 발생한 이상반응 중 DLT 여부를 평가한다. 
1.	A 용량군 내 등록된 첫 3명에서 DLT 발생하지 않는 경우
1)	A용량군 내 등록된 첫 3명 모두 DLT를 경험하지 않으면 B용량군으로 증량한다.
2)	증량된 B용량군(HIE 또는 IVH 대상자)에서 DLT가 1명 이하에서 발생할 경우, 동일한 B 용량군 3명 추가(HIE 또는 IVH 대상자) 및 DLT 평가 후 시험 종료
3)	증량된 B용량군에서 DLT가 2명 이상에서 발생할 경우, A 용량군 3명 추가(IVH 대상자)및 DLT 평가 후 시험 종료
2.	A 용량군 내 등록된 첫 3명 중 1명에서 DLT 발생하는 경우
1)	A 용량군 내 3명의 시험대상자 중 1명에서 DLT가 발생하는 경우, A 용량군에 최대 3명(IVH 대상자)까지 더 등록하여 DLT를 평가한다
2)	총 6명의 A용량군 시험대상자 중 1명에서만 DLT가 발생한 경우, B용량군으로 증량한다.
3)	증량한 B 용량군 3명에서 DLT가 1명 이하에서 발생할 경우, 
동일한 B 용량군 3명 추가 및 DLT 평가 후 시험 종료
4)	증량된 B용량군에서 DLT가 2명 이상에서 발생할 경우, 
시험 종료
3.	A 용량군 내 등록된 첫 3명 중 2명에서 DLT 발생하는 경우, 다음 용량군의 증량은 허용되지 않고 시험은 중단된다.

용량:
▶ A용량군 low dose: 1kg 당 0.5*107 cell (0.25 cc/kg)
▶ B용량군 high dose: 1kg 당 1.0*107 cell (0.5 cc/kg)
투여: 뇌실내 투여

상세내용

A용량군 low dose: 1kg 당 5*10^6 cell (0.25 cc/kg)

저산소성 허혈성 뇌병증(HIE)
뇌실내 출혈(IVH)

저산소성 허혈성 뇌병증(HIE)
1)	재태주령 35주 이상이며, 출생체중 1,800 그람 이상
2)	생후6시간 및 이내에 저체온요법(전신 또는 선택적두부) 치료 시작
3)	저체온요법 72시간 시행완료 후 7일(168시간) 이내 임상시험용의약품 투여 가능한 경우
4)	Moderate to severe HIE의 증거 
뇌실내 출혈(IVH)
1)	뇌실내 출혈(IVH) 진단 후 14일 이내이면서 생후 28일 이내
2)	출생 재태 연령 23주 이상, 34주 미만의 미숙아
3)	뇌 초음파를 통해 Papile의 중증도 분류 기준에 따른 뇌실내 출혈 중증도3단계 또는 4단계로 진단받은 자

저산소성 허혈성 뇌병증(HIE)
1)	재태연령 35주 미만 또는 출생체중 1,800 그람 미만 
2)	생후 6시간 이후에 Hypothermia가 시작된 경우
3)	산전 뇌출혈 및 두개강내 감염(세균, 바이러스, 결핵, 기생충 등으로 인한 뇌수막염 및 뇌염 등) 병력이 있거나 의심되는 환자
4)	신경발달에 영향을 주거나 또는 여러 수술적 치료를 필요로 하는 유전적 이상 또는 선천적 이상이 있는 경우. 예를 들어 심각한 선천성 뇌 기형(Hydrocephalus, Encephalocele 등), 청색증형 혹은 심부전을 야기하는 비청색증형 선천성 심장기형을 동반, 염색체 이상(Edward syndrome, Patau syndrome, Down syndrome 등) 및 중증의 선천성 기형(태아수종, 폐형성 부전, 선천성 횡격막 탈장, 선천성 폐낭종질환 등)을 동반한 환자
5)	중증의 선천성 감염질환을 동반한 환자(Herpes, Toxoplasmosis, Rubella, Syphilis, AIDS 등)
6)	머리 둘레가 30 cm미만인 소두증 환자
7)	CRP>10 mg/dl 이거나, 항생제에 적절히 반응하지 않는 활성 감염이 있거나, 임상적으로 유의한 fulminant sepsis 환자
8)	투여시점까지 교정되지 않을 것으로 예상되는 platelet count<50,000/μL 인 환자
9)	투여시점까지 교정되지 않을 것으로 예상되는 심각한 출혈성 경향
10)	 임상시험용의약품 투여시간 전후 72 시간 이내에 수술이나 사망이 예상되는 환자
11)	 시험자가 부모 또는 법정대리인 및 기타 문제로 임상시험에 참가하기에 부적합하다고 판단한 환자

뇌실내 출혈(IVH)
1)	출생 전부터 뇌실내 출혈이 의심되었던 자
2)	두개강 내 감염(세균, 바이러스, 결핵, 기생충 등으로 인한 뇌수막염, 뇌염 등) 과거력 또는 현재 의심되는 자
3)	스크리닝 시점 다음을 동반한 자
①	심각한 선천성 뇌 기형(수두증, 뇌류 등)
②	미숙아 동맥관 개존증을 제외하고, 청색증형 또는 심부전을 야기하는 비청색증형 선천성 심장기형 또는 염색체 이상(에드워드 증후군, 파타우 증후군, 다운증후군 등) 및 중증의 선천성 기형(태아 수종, 폐 형성 부전, 선천성 횡격막 탈장, 선천성 낭종성 폐질환 등)
③	중증의 선천성 감염 질환(포진, 톡소포자충증, 풍진, 매독, 에이즈 등)
④	혈액 검사 결과 CRP >10 mg/dL 또는 항생제에 적절히 반응하지 않는 활성 감염 또는 임상적으로 유의한 전격성 패혈증
4)	임상시험용 의약품 투여 시점까지 교정되지 않을 것으로 예상되는 50,000/μL 미만의 혈소판 수치
5)	임상시험용 의약품 투여 시점까지 교정되지 않을 것으로 예상되는 반복적 대사성 산증(pH <7.1, BE <-20)
6)	임상시험용 의약품 투여 전 72시간 이내에 수술이 예상되거나 임상시험용 의약품 투여 후 수일 이내 수술 또는 사망이 예상되는 자
7)	다른 임상시험에 참여한 이력이 있는 자
8)	기타 시험자가 임상시험에 참가하기에 부적합하다고 판단한 자

DLT(Dose limiting toxicity)의 발생   • 투여 후 6시간 이내의 이유를 알 수 없는 사망  • 투여 직후 anaphylactic shock

임상시험용의약품 투여 후 6시간

•임상시험용의약품 투여 후 4주째 및 12주째의 뇌초음파 또는 6개월 MRI에서 보이는 새로 생긴 tumor lesion 여부

임상시험용의약품 투여 후 4주, 12주 또는 6개월

•임상시험용의약품 투약과 관련된 중대한 이상반응

임상시험용의약품 투여 후 중대한 이상반응 발생 시

•2년, 5년 MRI에서 보이는 새로 생긴 tumor lesion 여부

임상시험용의약품 투여 후 2년, 5년

•이상반응

장기추적관찰기간