다발골수종은 형질세포 클론의 조절되지 않는 진행성 증식을 특징으로 하는 형질세포의 악성 질환이다. 이 질환은 감염에 대한 내성을 저하시키고 유의한 골격 파괴 (골 통증, 병적 골절 및 고칼슘혈증을 동반), 빈혈, 신부전, 신경학적 합병증 및 과점도 증후군을 유도하여 진행성 이환 및 궁극적으로 사망을 초래한다. 새롭게 진단된 다발골수종 환자는 일반적으로 보통 연령 및 후속 치료 접근법에 대한 적합성에 의해 정의된 2가지 부분 모집단으로 범주화된다. 젊은 환자들은 대체로 유도 요법에 이어서 고용량 화학요법과 자가 조혈모세포 이식 (autologous stem cell transplantation, ASCT)으로 통합 치료를 받는다. 고용량 화학요법 및 ASCT에 적합하다고 여겨지지 않는 환자들의 경우, 알킬화제, 고용량 스테로이드 및 새로운 제제를 포함한 장기간의 다제 병용 치료가 현재로서는 표준 진료로 간주된다.
일반적으로, 65세 이상이거나 유의한 동반이환이 있는 환자는 대개 보다 집중적인 형태의 1차 요법에 적합하다고 간주되지 않으며, 결과적으로 치료 접근법이 종종 장기간의 덜 집중적인/독성 치료를 선호한다. 국내에서는 2012년과 2017년부터 보르테조밉+멜팔란+프레드니손 (bortezomib-melphalan-prednisolone, VMP) 병합요법과 레날리도마이드+덱사메타손 (Lenalidomie-dexamethasoen, RD) 병합요법이 각각 보험급여로 사용가능한 요법으로 환자의 연령과 임상적 특성에 따라 의사의 선택에 의해서 치료를 시작하는데 어떤 약제를 먼저 투여해야 전체 생존율이 향상되는지 아직 명확하지 않다. 특히, VMP 요법과 RD 요법 사이에 head-to-head 비교 연구는 없으며 두 개의 후향 분석이 보고되었는데 상반된 결과를 도출하여 전향적 비교연구가 필요한 실정이다.
따라서 이 연구는, 한국적 보험급여 기준에 근거하여 현재 선택 가능한 VMP 요법과 RD요법의 유효성과 안정성을 탐색하여 비교 분석함으로써 보다 우월한 요법을 선택하고자 함에 있다.

VMP군과 RD군에서 투약되는 임상시험을 위한 의약품은 모두 현행 서울성모병원에서 투약되는 프로토콜과 동일한 방법으로 투약되며 건강보험심사평가원의 보험급여기준에 따라 적용 및 감시된다. 구체적인 각 약제의 투여방법은 아래와 같다.
1)VMP 치료군의 시험대상자는 모두 1주기에 주 2회(제1,2,4 및 5주)(주기 당 8회), 이후 2-9주기에 주 1회(제1,2,4 및 5주)(주기 당 4회), 피하 또는 정맥 주입으로 1.3mg/m2 보르테조밉을 투여받는다. 각 보르테조밉 주기의 제 1-4일에 9mg/m2 멜팔란을 투여하고 60mg/m2 프레드니손을 투여한다. 베이스라인에서 혈청 크레아티닌 >2mg/dL인 경우, 멜팔란은 반드시 9mg/m2 대신 4.5mg/m2로 투여해야한다. 멜팔란은 경구로 투여하며, 프레드니손은 경구 또는 주사제 중 선택하여 투여한다. 
2) RD치료 군의 시험대상자는 28일 주기의 제1~21일에 레날리도마이드(25mg) 및 주당 40mg의 덱사메타손을 투여받는다. 무작위배정 시 만 75세가 넘는 환자는 감량된 덱사메타손 용량을 투여하고, 덱사메타손은 주당 20mg으로 투여한다.
3)	단, 크레아티닌 청소율이 30~60mL/min 인 환자는 28일 주기의 제1~21일에 1일 1회 10mg의 감량된 레날리도마이드 용량을 투여받는다. 크레아티닌 청소율이 <30ml/min이나 투석치료를 필요로 하지 않는 경우에는 28일 주기의 제1~21일에 15mg 을 2일에 한번씩 투여한다. 만약 투석이 필요할 경우, 환자는 28일 주기의 제1~21일에 5mg을 1일 1회 투약한다. (투석하는 날은 투석이후에 복용하는 것을 원칙으로 한다.) 10mg 1일 1회 용법, 15mg 2일에 1회 용법, 5mg 1일 1회용법으로 복용중이던 환자가 환자가 치료에 반응을 보이지 않고 치료를 잘 견디는 경우, 연구자 판단에 따라 2주기 후 레날리도마이드 용량은 각각 1일 1회 15mg, 10mg1일 1회, 15mg 2일에 1회 용법으로 각각 증량할 수 있다. 신기능이 정상화되고(즉, 크레아티닌 청소율 >60mL/min) 환자가 치료를 계속 잘 견디는 경우, 이후 레날리도마이드를 1일 1회 25mg으로 연구자판단에 따라 증량할 수 있다. 용량 조절은 시험기간 내내 독성을 근거로 하여 이루어질 수 있다.

상세내용

1)VMP 치료군의 시험대상자는 모두 1주기에 주 2회(제1,2,4 및 5주)(주기 당 8회), 이후 2-9주기에 주 1회(제1,2,4 및 5주)(주기 당 4회), 피하 또는 정맥 주입으로 1.3mg/m2 보르테조밉을 투여받는다. 각 보르테조밉 주기의 제 1-4일에 9mg/m2 멜팔란을 투여하고 60mg/m2 프레드니손을 투여한다. 베이스라인에서 혈청 크레아티닌 >2mg/dL인 경우, 멜팔란은 반드시 9mg/m2 대신 4.5mg/m2로 투여해야한다. 멜팔란은 경구로 투여하며, 프레드니손은 경구 또는 주사제 중 선택하여 투여한다.
2) VMP 치료 중 보르테조밉의 독성과 관련 연구자의 판단에 따라 용량을 1.0mg/m2 또는 0.7mg/m2으로 순차적으로 감량할 수 있다.
3) 총 투여 가능한 기간은 급여적용 가능 기준을 고려하여 9주기까지이다.

상세내용

1)	RD치료 군의 시험대상자는 28일 주기의 제1~21일에 레날리도마이드(25mg) 및 주당 40mg의 덱사메타손을 투여받는다. 무작위배정 시 만 75세가 넘는 환자는 감량된 덱사메타손 용량을 투여하고, 덱사메타손은 주당 20mg으로 투여한다.
2)	단, 크레아티닌 청소율이 30~60mL/min 인 환자는 28일 주기의 제1~21일에 1일 1회 10mg의 감량된 레날리도마이드 용량을 투여받는다. 크레아티닌 청소율이 <30ml/min이나 투석치료를 필요로 하지 않는 경우에는 28일 주기의 제1~21일에 15mg 을 2일에 한번씩 투여한다. 만약 투석이 필요할 경우, 환자는 28일 주기의 제1~21일에 5mg을 1일 1회 투약한다. (투석하는 날은 투석이후에 복용하는 것을 원칙으로 한다.) 10mg 1일 1회 용법, 15mg 2일에 1회 용법, 5mg 1일 1회용법으로 복용중이던 환자가 환자가 치료에 반응을 보이지 않고 치료를 잘 견디는 경우, 연구자 판단에 따라 2주기 후 레날리도마이드 용량은 각각 1일 1회 15mg, 10mg1일 1회, 15mg 2일에 1회 용법으로 각각 증량할 수 있다. 신기능이 정상화되고(즉, 크레아티닌 청소율 >60mL/min) 환자가 치료를 계속 잘 견디는 경우, 이후 레날리도마이드를 1일 1회 25mg으로 연구자판단에 따라 증량할 수 있다. 용량 조절은 시험기간 내내 독성을 근거로 하여 이루어질 수 있다.
3) RD는 치료를 중단할 부작용 또는 다발골수종의 진행성 반응이 발생하지 않는 한 지속치료를 한다.

조혈모세포이식이 불가능한 다발골수종 환자

잠재적인 개별 시험대상자가 임상시험에 등록되기 위해서는 반드시 다음 기준을 모두 충족해야 한다: 
1)	최소 18세 이상 (또는 임상시험이 실시되고 있는 관할구역에서 법적 동의 연령)
2)	칼슘 상승, 신기능 부전, 빈혈 및 골 이상 (CRAB) 진단 기준, 골수에서 단클론성 형질세포 ≥10% 또는 생검에 의해 입증된 형질세포종의 존재를 충족하는 기록된 다발성 골수종, 그리고 다음 중 어느 한가지로 정의되는, 중앙 임상검사실에서 평가하여 측정 가능한 질병:
 - 혈청 M-단백질 ≥1g/dL (≥10 g/L) 또는 IgA, IgD, IgE 또는 IgM 다발성 골수종이 있는 시험대상자의 경우, ≥0.5 g/dL (≥5 g/L); 또는
 - 소변 M-단백질 수준 ≥200 mg/24시간; 또는
 - 혈청 또는 소변에서 측정 가능한 M-단백질이 없는 경우, 혈청 면역글로불린 유리 경쇄 (FLC) ≥10 mg/dL 및 비정상적인 혈청 면역글로불린 카파 람다 FLC 비.
3)	새로 진단되고 다음으로 인해 조혈모세포 이식 (SCT)을 동반한 고용량 화학요법에 대한 후보자로 간주되지 않는 경우: 연령 ≥70세, 
또는 <70세 시험대상자에서: 조혈모세포 이식을 동반한 고용량 화학요법의 내약성에 부정적인 영향을 미칠 가능성이 있는 동반이환 상태의 존재. 무작위 배정 전에 이들 동반이환 상태 및 승인에 대한 의뢰자 검토가 요구된다.
4)	ECOG 수행 상태 점수 0, 1 , 2 또는 3
5)	임상시험의 목적과 필요한 절차를 이해하며, 임상시험에 자발적으로 참여한다는 것을 명시하는 시험대상자 동의서에 반드시 서명해야 한다 (또는 시험대상자의 대리인이 반드시 서명해야 한다). 
6)	가임기 여성은 반드시 이성애적 성관계를 계속 금하거나 신뢰할 수 있는 두 가지 피임법을 동시에 사용해야 한다. 여기에는 고효율의 피임법 1가지 (난관 결찰, 자궁 내 장치, 호르몬 [피임용 정제, 주사, 호르몬 패치, 질 고리 또는 이식형] 또는 파트너의 정관절제술)와 추가로 효과적인 피임법 1가지 (남성 라텍스 또는 합성 콘돔, 피임용 격막 또는 경부 캡)가 포함된다. 피임은 투여로부터 4주 전에 반드시 시작해야 한다. 자궁절제술이 아닌 한, 불임의 과거력이 있더라도 신뢰할 수 있는 피임법이 요구된다.
7)	가임기 여성은 무작위 배정 전 14일 이내에 스크리닝에서 반드시 혈청 또는 소변 임신 검사 음성이어야 한다.

제외기준 : 다음 기준 중 어느 것에라도 해당되는 잠재적인 시험대상자는 임상시험 참여에서 제외된다: 
1) 원발성 아밀로이드증, POEMS 증후군 (다발성 신경병증, 장기 비대, 내분비병증, 단클론 단백질 및 피부 변화), 의미불명 단클론성 감마병증 또는 무증상 다발성 골수종. 의미불명 단클론성 감마병증은 혈청 M-단백질 <3 g/dL의 존재; 용해성 골 병변, 빈혈, 고칼슘혈증 및 M-단백질과 관련된 신기능 부전의 부재; 그리고 (측정될 경우) 골수에서 형질세포 비율 10% 이하로 정의한다. 무증상 다발성 골수종은 관련 장기나 조직 손상 또는 말단 장기 손상이 없는 무증상성 다발성 골수종으로 정의한다. Waldenström 질환 또는 용해성 골 병변을 수반한 클론성 형질세포 침윤은 없으면서 IgM M 단백질이 존재하는 기타 상태.
2)		치료 전에 단기 과정의 코르티코스테로이드 (최대 4일간 dexamethasone 40 mg/day 등가)의 응급 사용을 제외하고, 다발성 골수종에 대해 이전 또는 현재의 전신 요법
3)		국립 암연구소 이상반응 공통용어기준 (NCI CTCAE) 4.03 버전에서 정의한 대로, 2등급 이상의 말초신경병증 또는 신경병증성 통증.
4)		활동성 HBV 재활성화가 있거나, 활동성 HCV 또는 HIV가 있음에도 불구하고, 치료를 받고 있지 않은 환자
5)		스크리닝 전 말초신경병증 중증도 3이상인 경우
6)		임상시험 절차 또는 결과를 방해할 가능성이 있거나 또는 임상시험에 참여하는 것이 위험할 수 있다고 시험자가 판단한 병발 내과적 혹은 정신과적 상태나 질환 (예: 활동성 전신 감염, 조절되지 않는 당뇨병, 급성 미만성 침윤성 폐질환).
7)		임상시험계획서를 준수할 수 없는 것으로 알려졌거나 의심되는 경우 (예: 알코올 중독, 약물 의존성 또는 정신 장애로 인해). 참여하는 것이 시험대상자에게 최선이 아니거나 (예: 안녕을 저해) 또는 임상시험계획서-특정 평가를 막거나 제한하거나 방해할 수 있다고 시험자가 판단한 상태가 있는 시험대상자. 
8)		임신 또는 수유 중이거나, 본 임상시험에 등록되어 있는 동안 또는 치료 요법의 어느 성분이든 최종 투여 후 3개월 이내에 임신할 계획이 있는 경우
9)		본 임상연구에 등록되어 있는 동안 또는 치료 요법의 어느 성분이든 최종 투여 후 3개월 이내에 아이의 아버지가 될 계획이 있는 경우.

전체생존률

치료 시작 후 3년

무진행생존률

치료 시작 후 2년 째

다음치료까지의 기간

관찰기간 전체에서 다음치료가 시작하는 시점

전체 반응률

관찰기간 종료 후

매우 우수한 부분 반응 또는 그보다 좋은 반응의 획득률

관찰기간 종료 후

완전반응 또는 그보다 좋은 반응의 획득률

관찰기간 종료 후

반응까지의 시간

관찰기간 종료 후

반응 지속시간

관찰기간 종료 후