목적: 아세트아미노펜과 NAC 복합제제 개발을 위한 연구로 건강한 남성 성인 지원자를 대상으로 ㈜우성제약의 WS1313D 와 NAC 을 3 시기에 각각 단독으로 또는 병용투여 형태로 정맥 투여함에 따라 각각의 약물의 단독 및 병용투여 시 약동학적 차이가 있는지를 비교분석하여 두 약제간의 상호작용 가능성을 평가하고자 하였다.

배경(근거): 아세트아미노펜은 전 세계적으로 널리 사용되고 있는 해열∙진통제이지만 의사의 처방전 없이 구매가 가능하기 때문에 자살 또는 우발적 사고로 과량을 복용하는 경우가 증가하고 있다. 아세트아미노펜은 치료 용량의 범위가 협소한 잠재적인 내인성 간독소이며, 간독성의 기전상 간세포의 세포 내 대사를 방해하거나 총화(integrity)를 교란하는 간접적 또는 교란성 간독소이다. 급성 간부전의 원인 중 가장 흔한 것은 각종 간세포 친화성 바이러스 들이며, 그 다음으로 약물에 의한 급성 간부전이 흔한데, 이 중 아세트아미노펜이 주도적이다.
임상적으로 아세트아미노펜 음독 후 혈중 농도 검사 등을 위해 시간이 지연되더라도 8 시간 이내에 아세틸시스테인 (N-acetylcysteine)이 투여된다면 아세트아미노펜 으로 인한 부작용을 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다.
따라서, 아세트아미노펜과 아세틸시스테인을 같이 복용하게 되면, 아세트아미노펜 과량 복용으로 인한 위험을 줄이면서 아세트아미노펜의 효능은 떨어뜨리지 않을 것으로 기대하여 복합제를 개발하고자 한다. 복합제 개발을 위해서 병용투여 시 상호작용을 확인하고자 본 임상시험을 진행하고자 한다.

시험디자인: 본 임상시험은 건강한 성인 남성을 대상으로 WS1313D 와 NAC 를 단독 또는 병용 투여한 후 약동학 특성 및 안전성을 비교 평가하기 위한 임상시험이다

ㅇ 시험군
체중이 50kg 이상이면서, 이상체중(Ideal body weight)의 ±20% 이내의 체중을 지닌 자(만 19 세 이상 45 세 이하인 건강한 성인 남성)

ㅇ 시험군 설정의 근거
본 임상시험은 전형적인 통계적 가설 검정을 위한 시험과는 달리 건강한 성인 남성을 대상으로 WS1313D 와 NAC 를 단독 또는 병용 투여한 후 약동학 특성 및 안전성을 비교 평가하기 위한 임상시험이다.

ㅇ 투여용량, 기간 및 투여방법

- (시험약I): WS1313D(아세트아미노펜10 mg/mL)
- 투여 용량: 1회 1000mg
- 투여 방법: 15분간 정맥주사
- 투여 기간: 1기, 3기에 각 1회

- (시험약II): 뮤테란주사(아세틸시스테인 100mg/ml)
- 투여 용량: 150 mg/kg
- 투여 방법: 15분간 정맥주사
- 투여 기간: 2기, 3기에 각 1회

상세내용

동일 개체 내애서 3 시기 (아세트아미노펜 단독투여[1기], NAC 단독투여[2기], 아세트아미노펜 & NAC 병용투여[3기]) 형태로 진행하고자 하며, 1 기 아세트아미노펜 단독투여 시의 약동학 파라미터와 3기의 아세트아미노펜 & NAC 병용투여 시 아세트아미노펜의 약동학 파라미터를 비교분석하고 2기의 NAC 단독 투여 시의 약동학 파라미터와 3기의 아세트아미노펜 & NAC 병용투여 시 NAC 의 약동학 파라미터를 비교분석.
1 기와 2 기 사이에는 최소한 1 일의 휴약기를, 2 기와 3 기 사이에는 최소한 7 일의 휴약기간을 두고 임상시험을 수행함,

통증이나 고열로 인하여 신속하게 정맥 투여할 필요가 있거나 다른 경로로 투여할 수 없는 경우의 중등도의 통증을 가진 대상자

본 임상시험에 등록하는 대상자는 아래 선정기준을 모두 만족해야 한다.

1) 스크리닝 검사 당시 만 19 세 이상 45 세 이하인 건강한 성인 남성
2) 체중이 50kg 이상이면서, 이상체중(Ideal body weight)의 ±20% 이내의 체중을 지닌 자
3) 본 임상시험에 대한 자세한 설명을 들은 후 자발적으로 임상시험 참여를 결정하고 주의사항을 준수하기로 서면 동의한 자

본 임상시험에 등록하는 대상자는 아래 제외기준에 하나라도 해당하는 경우 제외된다.
1) 본 임상시험에서 요구하는 1 일 최대 7ml/kg 분량의 혈액 채취가 불가능한 자
2) 임상시험용 의약품 투여 전 24 시간 이내에 그리고 스크리닝 시점을 기준으로 12 시간 이내에 아세트아미노펜(acetaminophen or paracetamol) 또는 프로파세타몰 을 포함하고 있는 약을 투여받았거나, 48 시간 이내에 프로베네시드, 이소니아지드가 들어있는 의약품을 투여받은 경우 및 한달 이내에 디술피람 이 들어있는 의약품을 투여받은 경우
3) 중증의 간장애 환자 또는 total bilirubin 이 임상시험기관 정상상한수치의 1.5 배 이상으로 측정되거나 ALT 또는 AST 가 임상시험기관 정상상한 수치의 2.5 배 이상인 자
4) 중증의 신장애 환자 또는 eGFR (Estimated glomerular filtration rate)가 임상시험기관 정상하한수치의 1/3 이하인 자
5) 시험개시(임상약 투여) 28 일 전에 급성 질환이 의심되는 증상을 보이는 자
6) 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설에 영향을 미칠 수 있는 병력(심혈관계, 호흡기계, 신장, 내분비계, 혈액학적, 소화기계, 중추신경계, 정신질환, 혹은 악성종양 등)을 가진 자
7) 시험개시(임상약 투여) 28 일 내에 실시한 건강검진(문진, 혈압, 12-lead ECG, 이학적검사, 혈액, 뇨검사 등 스크리닝 항목)을 통하여 시험대상자로 부적합 하다고 판단된 지원자
8) 양측성 신동맥협착, 단일신장에서 신동맥협착, 신이식을 했거나 신장 한쪽만이 기능을 하는 등 과거력상에 신기능에 이상을 보이는 자.
9) 임상적으로 유의한 알러지성 질환(투약을 필요로 하지 않는 경미한 알러지성 비염 제외)을 가진 자
10) 약물(아세트아미노펜 또는 NAC)에 대한 과민반응의 기왕력을 가진 자
11) 시험개시(임상약 투여) 60 일 이내에 타 임상연구에 시험대상자로 참여한 자
12) 시험개시(임상약 투여) 전 14 일 이내에 전문의약품 또는 시험개시 전 7 일 이내에 일반의약품을 복용한 경우로서 시험자의 판단에 의하여 복용약물이 본 시험에 영향을 미치거나 시험대상자의 안전에 영향을 미친다고 판단되는 경우
13) 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 영향을 줄 수 있는 비정상적인 식사를 해온 자
14) 앙와위 자세에서 수축기/이완기혈압이 110/60 mmHg 미만이고, 증상이 있는 자(예: 어지러움증)
15) 임상시험실시기관에서 제공하는 표준 식사를 할 수 없는 자
16) 시험개시(임상약 투여) 60 일 이내에 전혈을 공여하거나 30 일 이내에 성분헌혈을 공여한 자
17) 지속적으로 카페인(카페인>5 컵/일), 음주(알코올>30g/일)를 하거나 임상시험 기간 중 금주할 수 없는 자 혹은 과도한 흡연자(담배>10 개피/일)
18) 그 외 사유로 시험자의 판단에 따라 부적합하다고 판단한 자
19) 아스피린 천식(비스테로이드성 소염(항염증)에 의한 천식발작 유발) 또는 그 병력이 있는 환자
20) 시험개시 전 1 개월 이내 바르비탈류 약물 등의 약물대사효소 유도 및 억제약물을 복용한 자

아세트아미노펜 단독투여[1기]와 아세트아미노펜 & NAC 병용투여[3기] 약동학 특성

0 (pre-dose), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 시간 시점 총 7회 채혈[1기]와 0 (pre-dose), 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 시간 시점 총 14회 채혈[3기]

NAC 단독투여[2기]와 아세트아미노펜 & NAC 병용투여[3기] 약동학 특성

0 (pre-dose), 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 시간 시점 총 14회 채혈[2기, 3기]

아세트아미노펜과 NAC를 단독 또는 병용 투여한 후 안전성을 평가

0 (pre-dose), 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 시간 [1기, 2기, 3기]