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    • 최초제출일 : 2020/03/17
    • 검토/등록일 : 2020/03/25
    • 최종갱신일 : 2020/03/20
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1. 연구개요

연구개요
CRIS등록번호 KCT0004857 
연구고유번호 2019-1481 
요약제목 국소 진행성 식도 편평세포암 환자를 대상으로 확정적 동시항암방사선요법 시행 후 공고 요법으로 PD-1 억제제 INCMGA00012를 투여하는 무작위 배정 제2상 임상시험 (RHAPSODY) 
연구제목 국소 진행성 식도 편평세포암 환자를 대상으로 확정적 동시항암방사선요법 시행 후 공고 요법으로 PD-1 억제제 INCMGA00012를 투여하는 무작위 배정 제2상 임상시험 (RHAPSODY)  
연구약어명 RHAPSODY 
식약처규제연구 예(Yes)
IND/IDE Protocol여부  
타등록시스템 등록여부 아니오(No)
타등록시스템/등록번호  
임상연구 요양급여
적용 신청 여부
신청 후 승인(Submitted approval)

2. 임상연구윤리심의

임상연구윤리심의
승인상태 제출 후 승인(Submitted approval) 
승인번호 2019-1481 
승인일 2019-11-14 
위원회명 서울아산병원 기관생명윤리심의위원회  
위원회주소 서울시 송파구 올림픽로 43길 88 
위원회 전화번호 02-3010-7166 
자료모니터링위원회 아니오(No)  

3. 연구자

연구자정보
연구책임자  
성명 박숙련 
직위 부교수 
전화번호 02-3010-3206 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구실무담당자  
성명 박숙련 
직위 부교수 
전화번호 02-3010-3206 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
등록관리자  
성명 강영애 
직위 연구코디네이터 
전화번호 02-2045-3905 
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 

4. 연구현황

연구현황 정보
연구참여기관 다기관 (기관수 : 3)
전체연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2020-04-20 , 예정(Anticipated)
목표대상자 수 110 명
자료수집종료일
연구종료일
참여기관별 연구진행현황 1
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2020-04-20 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 2
기관명 서울대학교병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2020-04-20 , 예정(Anticipated)
참여기관별 연구진행현황 3
기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원 
연구모집현황 대상자 모집 전(Not yet recruiting)  
첫 연구대상자 등록일 2020-04-20 , 예정(Anticipated)

5. 연구비지원기관

연구비지원기관 정보
연구비지원기관 1   
기관명 인사이트 코퍼레이션 
기관종류 기타 
연구과제번호 2019-1481 

6. 연구책임기관

연구책임기관 정보
연구책임기관 1   
기관명 재단법인아산사회복지재단 서울아산병원 
기관종류 의료기관 

7. 연구요약

연구요약 정보
연구요약 1. 연구목적
①1차 목적:
- RECIST v1.1에 따른 무진행생존기간 (PFS) 비교
②2차 목적:
- 전체생존기간 (OS)비교
- iRECIST에 따른 PFS비교
- RECIST 1.1에 따른 암 진행까지의 시간 (time to progression; TTP)
- iRECIST에 따른 TTP
- 첫 번째 암 진행 패턴 비교
- 안전성과 내약성비교
- 증상, 건강 관련 삶의 질 (HRQoL) 및 악화까지의 시간 (TTD)을 비교
③3차 목적(탐색적목적):
- INCMGA00012의 치료 효과, 안전성, 약동학적 활성, 작용 기전 등에 대한 분자 바이오마커 발굴
- 임상 결과 예측에 유용한 영상학적 특성의 조합에 기반한 라디오믹스 (radiomics) 바이오마커 발굴


2. 연구배경
면역항암제는 항-종양 면역 반응을 높이기 위한 항암제로서, 면역 관문 억제제 또는 공동 자극제 개발이 현재 주를 이루고 있다. 면역관문 억제제의 효과를 예측하는 바이오마커 중 하나가 암의 체세포 돌연변이율인데 식도암은 다른 고형 종양에 비해 체세포 돌연변이율이 비교적 높다. 이는 식도암이 면역관문 억제제에 효과적일 가능성을 시사한다. 실제로, 항-PD-1 억제제인 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 및 니볼루맙(nivolumab)은 절제 불가능한 식도암 또는 전이성 식도암에서 상당히 지속성이 있는 항-종양 활성 및 생존률 향상 효과를 입증하였다.
여러 연구들에서 항암화학방사선 요법은 종양침윤림프구의 증가, 간질 면역 세포에서의 PD-L1 발현 및 다양한 암종에서 순환 CD4+ T-세포에서의 PD-1 발현과 같은 면역 조절 효과를 가질 수 있음이 보고되었고, 이는 면역관문 억제제와 항암방사선 요법의 병용이 항암 효과에 있어 상승 작용을 가져올 수 있음을 나타낸다. 국소적으로 진행된 식도 선암에서 수술 전 항암화학방사선치료는 종양 간질 인접부분에 인터페론 감마 증가 및 활성화 된 CD8+ T-세포를 유발하였고, PD-L1 및 TIM3, GITR, IDO1, LAG3, OX40 및 KIR을 포함한 여러 다른 면역관문의 증가를 유발하였다. 식도 편평세포암의 경우, 수술 전 항암화학방사선요법은 수술 조직에서 종양 세포의 PD-L1 발현을 증가 시켰고, 치료 중 생검 샘플에서 인터페론 신호 전달 및 CD28 공동-자극과 같은 면역 신호 전달 경로와 관련된 유전자 세트를 강화시켰다. 항암화학방사선요법에 의한 이러한 면역 환경의 변화는 항암화학방사선요법 후 투여되는 면역관문 억제제에는 치료 효과에 좋은 여건이 될 가능성이 있다.
이러한 데이터와 과학적 근거를 바탕으로, 국소 진행성 식도 편평세포암에 대한 확정적 동시 항암화학방사선 요법 후 질병 안정화를 달성한 환자에서 INCMGA00012 (PD-1에 대한 단일클론 항체) 공고 치료와 경과관찰을 비교하는 무작위 2 상 임상시험이 설계되었다.

3. 가설 및 임상연구계획에 대한 간략한 설명
이 연구는 확정적 항암방사선치료 후 진행되지 않은 국소 진행성 식도 편평세포암 환자에서 확정적 동시항암방사선치료 후 공고 치료로서의 관찰 대 PD-1 억제제 (INCMGA00012) 투여에 대한 무작위, 다기관, 오픈라벨, II 상 연구이다.
국소적으로 진행된 식도 편평세포암에 대한 확정적 동시 항암화학방사선치료 완료 후에 암이 진행되지 않은 약 110 명의 환자들이 항암화학방사선치료 완료 후 4–8 주 내에 치료반응 평가검사를 시행하고, 항암화학방사선치료 완료 후 10주 내에 INCMGA00012 군 또는 경과 관찰 군에 1 : 1 비율로 무작위로 배정된다.
INCMGA00012 군에 배정된 환자의 경우, 적합성 확인된 뒤 무작위 배정 후 7 일 이내에 INCMGA00012 투여가 시작되며, 최대 12 개월 동안 4주 일정으로 투여한다. 암 진행이 확인되거나, 다른 종류의 암 치료가 시작되거나, 용인할 수 없는 독성이 발생하거나, 동의 철회 또는 연구 약물이 중단되어야 하는 다른 이유가 있는 경우 INCMGA00012투여를 중단한다. 경과관찰 군에 배정된 환자의 경우, 암에 대한 어떠한 치료 없이 암 진행 시까지 추적관찰을 시행한다.
무작위 배정은 동부종양학협력그룹 (Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) 수행 상태 (0-1 vs. 2), 확정적 항암방사선치료에 대한 임상적 반응 (완전 반응 [CR] vs. 비-완전 반응 [non-CR]) 및 참여기관 (서울아산병원 vs. 다른 참여기관)에 따라 계층화 한다.  

8. 연구설계

연구설계 정보
연구종류 중재연구(Interventional Study) 
연구목적 치료(Treatment)    
임상시험단계 Phase2 
중재모형 평행설계(Parallel)    
눈가림 사용안함(Open) 
배정 무작위배정(RCT) 
중재종류 의약품(Drug)    
중재 상세설명 INCMGA00012 군: INCMGA00012 500 mg iv 4주마다 12개월간 투여
관찰군: 12주마다 12 개월간 관찰  
중재군 수
중재군 1 중재군명 INCMGA00012 군 
목표대상자 수 55 명
중재군유형 시험군(Experimental) 
상세내용 INCMGA00012 500 mg iv 4주마다 12개월간 투여 
중재군 2 중재군명 관찰군 
목표대상자 수 55 명
중재군유형 비중재군(No intervention) 
상세내용 관찰군: 12주마다 12 개월간 관찰 

9. 대상자선정기준

대상자선정기준 정보
연구대상 상태/질환 * 신생물
식도암  
희귀질환 여부 아니오(No)
대상자 포함기준 성별 둘다(Both) 
연령 19 세(Year) ~ No Limit
설명 1. 연구에 대한 서면 사전 동의를 기꺼이 제공할 수 있어야 한다.
2. 사전 동의서에 서명한 날의 나이가 19 세 이상.
3. ECOG 수행 능력이 0–2 사이 (부록 1).
4. 조직학적으로 입증된 식도 편평세포암.
5. 확정적 항암화학방사선치료 전 임상 병기가 cT1b N1-3 M0 또는 T2-4b N0-3 M0 (제 8 AJCC 병기 시스템, 부록 2)
6. 수술적 절제할 수 없는 상태 (예: 경부 식도암, T4b), 의학적으로 수술이 불가능한 상태, 또는 환자의 수술 거부로 인해 식도암에 대해 확정적 동시 항암화학방사선치료를 완료한 자.
7. 방사선 요법과 동시 병행하여 플루오로피리미딘 (fluoropyrimidine) 또는 탁산 (taxane) + 플라티넘 항암제 (참여 기관의 표준 치료에 따라 플루오로우라실(fluorouriacil) + 시스플라틴(cisplatin), 카페시타빈(capecitabine) + 시스플라틴(cisplatin), 또는 파클리탁셀(paclitaxel) + 카보플라틴(carboplatin)을 포함하나 이에 국한되지는 않음)을 받은 자. 확정적 항암화학방사선치료 전 하나 또는 두 주기의 유도 항암제 (induction chemotherapy) 치료는 허용되지만 동시 항암화학방사선치료 후 항암제 치료는 허용되지 않는다.
8. 동시 항암화학방사선치료의 일환으로 최소 50 Gy의 총 방사선량을 받은 자.
9. 확정적 항암화학방사선치료 후 18F-FDG-PET (또는 PET-CT) 스캔, 식도내시경 및 흉부 CT에 의해 암이 진행되지 않은 자 (즉, 안정형 병변 이상의 반응을 보인 자). 임상 종양반응은 확정적 항암화학방사선치료를 마친 후 4-8 주 이내에, 그리고 무작위 배정 전 3주 이내에 평가해야 한다 (단, 무작위 배정은 확정적 항암화학방사선치료 종료 후 10주 이내 이루어져야 한다).
10. 바이오마커 분석을 위한 항암화학방사선치료 전 종양 조직 확보가 가능한 자. 바이오마커 평가를 위해서는 1 개의 포르말린 고정 파라핀 포매 (FFPE) 종양 조직 블록 또는 20 개의 염색되지 않은 종양 조직 슬라이드를 제출해야 한다. 또한 기술적으로 실현 가능하고 수용할 수 없는 임상적 위험과 관련이 없는 경우 항암화학방사선치료 후 생검도 수행해야 하며, 병리학적 잔류암의 경우, 바이오마커 분석을 위한 종양 조직을 제출해야 한다 (1 FFPE 종양 조직 블록 또는 20 개의 염색되지 않은 종양 조직 슬라이드).
11. 무작위 배정 전 14 일 이내에 시행된 실험실 검사 결과에 따라 입증된 적절한 주요 장기 기능을 갖은 자 (이러한 실험실 검사치 기준은 시험 약물이 시작되기 전 7 일 이내에도 충족되어야 함).
 실험실 검사 전 7 일 이내에 성장인자나 수혈을 받지 않고 절대호중구수 (ANC) ≥ 1,000/mm3 및 혈소판수 ≥ 75,000/mm3으로 정의되는 적절한 골수 기능.
 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 정상의 상한 (ULN) 또는 Cockcroft-Gault 공식 (부록 3)을 사용한 계산에 의해, 또는 참여기관의 표준진료에 따라 선호되는 방법으로 측정한 크레아티닌 청소율이 ≥ 50 mL /min 인 적절한 신장 기능.
 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) ≤ 2.5 x ULN 및 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN (단, 용혈 또는 간병증이 없으면서 지속성 또는 재발성 간접 고빌리루빈혈증을 보이는 길버트 증후군은 혈청 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN 시에도 등록 가능)을 가진 적절한 간 기능.
12. 가임기 여성 대상자는 무작위 배정 전 14 일 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성 결과를 받아야 한다. 소변 검사가 음성으로 확인될 수 없거나 양성인 경우 혈청 임신 검사가 필요하다.
13. INCMGA00012 군에 배정된 가임기 여성 대상자는 연구 치료 기간 동안 그리고 마지막 연구 치료 후 90 일 동안 적절한 피임법을 사용해야 한다.
14. INCMGA00012 군에 배정되고 가임력이 있는 여성 성 파트너가 있는 남성 대상자는 연구 치료 기간 동안 그리고 마지막 연구 치료 후 90 일 동안 적절한 피임법을 사용하기로 동의해야 한다.  
대상자 제외기준 1. 국소 진행성 식도 편평세포암에 대한 확정적 항암화학방사선치료 중 또는 완료 후에 암 진행이 확인된 경우.
2. 국소 진행성 식도 편평세포암에 대한 동시 항암화학방사선 요법을 완료한 후 순차적 항암제 치료 또는 항암방사선치료를 받은 경우.
3. 무작위 배정 전 4 주 이내에 면역항암제 또는 임상 시험용 약물을 투여 받은 경우.
4. 이전에 항-PD-1, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 약제로 치료를 받은 경우.
5. 암 치료를 위한 동시 항암제, 면역치료, 생물학적 또는 호르몬 치료, 임상 시험 약제 또는 국소 치료 (완화치료 목적의 스텐트 삽입 또는 경관 장조루술[enterostomy]은 제외 기준 아님).
6. 탈모증, 피로 및 신경병증을 제외하고, 이전 치료 후 해결되지 않는 CTCAE ≥2 등급의 독성.
7. 연구 등록 전 4 주 이내에 주요 수술(major surgery)을 받은 경우.
8. 연구 등록 전 2 년 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있는 경우 (예: 질환 변형제 (disease-modifying agents), 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용). 대체 요법 (예: 티록신 (thyroxine), 인슐린, 또는 뇌하수체 기능 저하로 인한 부신 기능 저하 치료를 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용된다.
9. 활동성 또는 이전에 확인된 염증성 장질환 (예: 크론병, 궤양성 대장염)
10. 면역 결핍 진단을 받거나 연구 등록 전 14 일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법 (> 10 mg/day 프레드니솔론 또는 동등 약제) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 경우. 참고: 최소한의 전신 흡수를 갖는 국소적, 안구내, 관절 내, 비강 내 및 흡입 코르티코스테로이드는 허용된다. 예방 목적 (예: 조영제 알레르기) 또는 비자가면역 상태에 대한 치료 (예: 접촉 알레르겐으로 인한 지연형 과민 반응)를 위한 짧은 기간 동안의 코르티코스테로이드는 허용된다.
11. 줄기 세포 동종 이식을 포함한 장기 이식의 과거력.
12. 연구 등록 전 30 일 이내에 생백신을 맞은 경우. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진, 황열병, 광견병, 및 Bacillus Calmette-Guérin (BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 계절성 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸된 바이러스 백신이며 허용된다. 그러나 비강 내 인플루엔자 백신 (예: FluMist®)은 약독화 생백신으로 허용되지 않는다.
13. 전신 치료가 필요한 활동성 감염.
14. 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 감염의 병력.
15. 활동성 HBV (검출 가능한 HBsAg 또는 HBV DNA) 또는 HCV 감염 (측정 가능한 HCV RNA)이 있는 경우:
 스크리닝시 HBV에 대한 항바이러스제를 투약 받고 있는 대상자의 경우, 대상자가 >2 주 동안 치료되었고 HBV DNA가 무작위 배정 전에 <500 IU/mL (또는 2,500 copies/mL) 인 경우, 대상자는 연구에 등록될 수 있다. 항바이러스제는 시험 약물 치료 중단 후 6 개월 동안 지속되어야 한다.
16. 영상학적 검사 또는 임상 소견에 기반하여 진단된 간질성 폐질환, 비감염성 폐렴 (pneumonitis) 또는 폐 섬유증의 병력이 있거나 증거가 있는 경우. 참고: 방사선 폐렴이 있는 환자는 방사선 폐렴이 안정적인 것으로 확인되고 (급성 단계를 지나) 재발하지 않을 경우 등록할 수 있다.
17. 적절하게 치료된 기저 (basal) 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암 또는 상피내암 (예: 자궁 경부, 유방, 전립선)을 제외하고, 이전 3 년 내에 적극적인 치료가 필요한 다른 원발성 악성 종양의 병력이 있는 경우.
18. 대상자가 사전 동의 및 계획된 임상 시험 치료나 절차를 완료할 수 있는 능력을 저해시키는 의학적 또는 정신적 질환이 있는 경우 또는 비순응의 과거력이 있는 경우.
19. New York Heart Association (NYHA) class III 또는 IV의 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심근경색증, 뇌혈관질환, 또는 혈역학적 불안정과 연관된 심부정맥과 같은 심혈관계 이상이 연구 등록 전 6 개월 이내에 존재하는 경우.
20. 항체 약제에 대한 심한 과민반응의 병력.
21. 시험자의 판단에 의해, 연구 결과를 교란시키거나 연구 전체 기간 동안 대상자의 연구 참여를 방해할 수 있는 모든 상태, 치료, 또는 실험실 검사의 이상이 과거 또는 현재에 존재하거나 연구 참여가 대상자에게 최선의 이익이 되지 않는 경우.
22. 임산부 또는 모유 수유중인 여성.  
건강인 참여 여부 아니오(No)

10. 결과변수

결과변수 정보
주요결과변수 유형 안전성/유효성(Safety/Efficacy) 
주요결과변수 1 
평가항목 연구자에 의해 결정된 RECIST 1.1에 따른 무진행생존기간 (PFS) 
평가시기 무작위 배정 후 첫 2년 동안 12주 마다, 이후부터 무작위 배정 후 5년까지 24주 마다 
보조결과변수 1 
평가항목 전체생존기간 (OS) 
평가시기 매방문시 
보조결과변수 2 
평가항목 iRECIST에 따른 무진행생존기간 
평가시기 무작위 배정 후 첫 2년 동안 12주 마다, 이후부터 무작위 배정 후 5년까지 24주 마다 
보조결과변수 3 
평가항목 RECIST 1.1에 따른 암 진행까지의 시간 (time to progression; TTP) 
평가시기 무작위 배정 후 첫 2년 동안 12주 마다, 이후부터 무작위 배정 후 5년까지 24주 마다 
보조결과변수 4 
평가항목 iRECIST에 따른 TTP 
평가시기 무작위 배정 후 첫 2년 동안 12주 마다, 이후부터 무작위 배정 후 5년까지 24주 마다 
보조결과변수 5 
평가항목 첫 종양 진행의 양상 
평가시기 무작위 배정 후 첫 2년 동안 12주 마다, 이후부터 무작위 배정 후 5년까지 24주 마다 
보조결과변수 6 
평가항목 안전성과 내약성 
평가시기 매 방문마다 
보조결과변수 7 
평가항목 건강관련 삶의 질 (health-related QoL; HRQoL)과 악화까지의 시간 
평가시기 – INCMGA00012 군: 주기 1, 주기 4, 주기 7 및 주기 10의 1일차 (투여 전 최대 4 일) 연구 치료 전, EOT/안전성 추적관찰 방문 시, – 무작위 배정 후 첫 2년 동안 12주 마다 (84일 ± 14일), 그 이후에는 무작위 배정 후 5 년까지 24주 마다 (168일 ± 14일) 

11. 연구결과 및 발표

연구결과 및 발표 정보
연구결과 등록유형 아니오(No)

12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

연구데이터 공유 정보
연구데이터 공유 계획 아니오(No) 
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