1. 연구목적
 이전에 치료를 받은 적이 없는 이식이 불가능한 원발성 중추 신경계 림프종 환자 중 표준항암요법 이후 레날리도마이드/리툭시맙 유지를 한 환자들의 효능과 독성를 확인하고자 함 

2. 연구배경
원발성 중추신경계 림프종은 표준 치료인 고용량 메토트렉세이트 유도요법과 공고요법 이후 대부분의 환자는 완전관해에 이르지만, 첫6개월이내에35~60%의 환자는 첫 치료 중 치료에 불응하거나 재발을 경험함. 재발한 환자들의 무진행생존기간은 2.2 개월 (0-29.6 개월) 이며, 생존기간은 3.5 개월 (0-29.6 개월)로 보고되며, 재발이후 neurologic deterioration으로 대다수의 환자가 2~4개월내 사망하게 됨. 

- 따라서 유도요법 이후 추가적인 치료를 하지 않을 경우, 중앙 무진행 생존기간은 12개월 정도인 것으로 알려져 있음. 유도요법 이후의 공고요법은 전뇌방사선 치료, 고용량 항암치료에 이은 자가조혈모세포이식, 고용량 항암 단독요법 등이 있음. 
- 하지만, 유발환자의 중앙연령이 65세로 유도요법이후 자가조혈모세포 이식이 불가능한 환자가 절반이상을 차지하고, 이러한 환자들에서 효과가 증명된 공고요법은 아직까지 분명하게 설립되어 있지 않음.  따라서 재발한 원발성 중추신경계 림프종 환자에서 durable한 response를 보여준 레날리도마이드/리툭시맙요법을 공고요법으로 하였을때의 efficacy를 확인해 보고자 함. 

3. 시험의약품 투여방법/기간 
  -  28일을 1주기로 하여 아래와 같은 방법으로 시험의약품을 투여함. 
  -  메토트렉세이트가 포함된 관해 유도 목적의 표준 항암치료 후 완전 반응 또는 부분 반응에 도달한 경우 
      동의서 취득 후 21일 이내에 유지 요법을 시작함. 
   ① Lenalidomide 20 mg PO day 1 -21 
   ② Rituximab 375 mg/m2 IV day 1 (리툭시맙: 최대 6주기) 
      - 투약은 최대 2년간 복용하며, 재발이 없으면 2년 뒤 중지. 
      - 혹은 복용 기간 동안 질병 진행이 확인되는 시점에서 중지.  

4. 가설
자가이식이 불가능한 원발성 중추신경계 림프종 환자의 HD-MTX포함 항암치료 종료 후, 1년 무진행 생존율이 36%이며 본 연구에서는 HD-MTX 포함 항암치료 이후 R-R 유지요법 시작 시점으로부터 1년 무진행 생존률이 60 %까지 상승할 것이라는 대립 가설을 검정하도록 한다.

제1단계: 1단계에서 첫18명의 환자가 등록될 예정이며, 이들 가운데 6명 이하의 환자만이 1년 동안 무진행 생존을 보이는 경우, 임상시험은 종료된다. 그러나7 명이상의 환자가 1년 동안 무진행 생존을 보이는 경우 2단계로 진행한다.

제2단계: 2단계에서는 추가로 8명의 환자가 등록되어 총 26명의 환자가 등록되고, 14명 이상의 환자에서 1년 동안 무진행 생존을 보이는 경우 본 임상시험의 결과는 유효하며 리툭시맙과 레날리도마이드 유지요법은 효과적인 것으로 간주될 수 있다.

■ 28일을 1주기로 하여 아래와 같은 방법으로 시험의약품을 투여함. 
- 메토트렉세이트가 포함된 관해 유도 목적의 표준 항암치료 후 완전 반응 또는 부분 반응에 도달한 경우 동의서 취득 후 21일 이내에 유지 요법을 시작함. 
① Lenalidomide 20 mg PO day 1 -21 
② Rituximab 375 mg/m2 IV day 1 (리툭시맙: 최대 6주기) 
-	투약은 최대 2년간 복용하며, 재발이 없으면 2년 뒤 중지. 
-	혹은 복용 기간 동안 질병 진행이 확인되는 시점에서 중지.

상세내용

■ 28일을 1주기로 하여 아래와 같은 방법으로 시험의약품을 투여함. 
- 메토트렉세이트가 포함된 관해 유도 목적의 표준 항암치료 후 완전 반응 또는 부분 반응에 도달한 경우 동의서 취득 후 21일 이내에 유지 요법을 시작함. 
① Lenalidomide 20 mg PO day 1 -21 
② Rituximab 375 mg/m2 IV day 1 (리툭시맙: 최대 6주기) 
-	투약은 최대 2년간 복용하며, 재발이 없으면 2년 뒤 중지. 
-	혹은 복용 기간 동안 질병 진행이 확인되는 시점에서 중지.

원발성 중추신경계 림프종

1.	조직 병리학적으로 원발성 중추신경계 림프종으로 진단된 자로서 원발성 중추신경계 림프종에 대해 관해 유도 목적의 표준 항암 치료를 마치고 완전 반응 또는 부분 반응에 도달한 경우   
2.	다음과 같은 이유로 자가 조혈 모세포 이식이 불가능한 자인 경우 
A.	65세 이상 혹은 고용량 항암요법을 받기전에 전신상태가 약하다고 판단되는 경우
B.	고용량 항암치료 후 자가 조혈모세포 이식을 거부하는 경우 
3.	골수, 신장, 간의 적절한 기능 상태 
A.	절대호중구수 ≥1000/µL 
B.	혈소판 ≥ 50,000/µL 
C.	적혈구 ≥ 9.0 g/dL (수혈, 조혈촉진제를 통한 교정 후 검사수치도 가능함.) 
D.	혈청 칼슘 ≤ 12.0 mg/dL 
E.	혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 정상상한치 
(크레아티닌 청소율 ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault formula 기준)
F.	AST/ALT ≤ 2.5 X 정상상한치
G.	총 빌리루빈 ≤1.5 x 정상상한치 
4.	건강한 B형 간염 보균자인 경우 예방적 항 바이러스 치료를 병행할 수 있는 경우에 한해서는 참여 가능함. 
5.	ECOG PS 0-2 
6.	경구투약이 가능한 자 
7.	다음을 만족하는 비가임 여성 환자 
-	연구 등록전 최소 연소 24개월 동안 자연적으로 폐경상태이거나 자궁적출술 또는
양측 난소절제술을 받은 경우 
8.	외과적으로 불임상태 (즉, 정관절제술을 받음)일지라도 다음을 준수할 수 있는 남성 환자
- 남성은 임상시험 참여기간 동안 및 투약 완료 후 4주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
-남성 환자는 파트너가 가임 여성이고 적절한 피임법을 사용하지 않는 경우 (남성 환자가 정관절제술을 받았더라도) 임상시험용 의약품을 투약 받는 동안, 용량을 일시 중단하는 동안, 그리고 투약을 완료한 후 4주 동안 콘돔을 사용해야 한다.
-남성 환자는 임상시험용 의약품을 투약하는 동안과 투약을 중단한 후 4주 동안 정액을 기증해서는 안되며, 임상시험용 의약품을 복용하는 동안 또는 투약을 중단한 직후 파트너가 임신을 하는 경우 즉시 연구자에게 알려야 한다.
- 레날리도마이드 위해관리 계획을 준수해야 한다
9.	본 임상시험 참여에 자발적으로 동의하고 동의서에 서명한 환자

다음 조건의 어느 하나라도 해당되는 환자는 본 임상시험에 참여할 수 없다. 
1.	항암요법 후 자가이식이 계획된 경우 
2.	증상성 또는 조절되지 않는 협심증 및 울혈성 심부전, 약물치료가 필요한 부정맥, 본 임상시험 참여 전 6 개월 이내에 발생한 임상적으로 유의한 심근경색으로 인한 중대한 위험성이 예측되는 환자. 
3.	이상반응 공통용어 기준 4.03 버전 기준에 따른 2 등급을 초과하는 감염이 진행중인 경우 
4.	중증의 조절되지 않는 동반 질환이 있는 경우 
5.	조절되지 않는 활동성 B형, C형 간염이 있는 경우 (예방적 항바이러스제 투약을 통해 조절이 가능한 건강한 B형 간염 보균자는 가능) 
6.	인간 면역결핍 바이러스 감염이 있는 경우
7.	경구투약이 불가능한 자
8.	아래의 경우를 제외한 대상 질환외의 악성종양 병력이 있는 환자 
-	최소 5년 이상 해당 종양에 대한 치료를 받지 않았거나 무질병 상태인 경우
-	기저세포암/편평세포암의 완전 절제 또는 자궁경부상피내암의 성공적 치료 이후 최소 1년이상 경과한 경우 
9.	스크리닝 시작 전 30일 이내의 이상반응 공통 용어 기준 4.03 버전 기준에 따른 2등급을 초과하는 심각한 위장관 출혈. 
10.	스크리닝 시작 전 6개월 이내의 혈전 또는 색전증의 발생 
11.	이 약 및 이약의 다른성분에 과민반응이 있는 환자 (예: 맥관부종, 스티븐스-존스 증후군, 중독성 표피 괴사증 등) 
12.	약물투여를 요하는 발작장애가 있는 환자 
13.	환자의 임상시험 참여 또는 임상시험 결과 평가에 지장을 줄 수 있는 약물 남용, 의학적, 정신적 또는 사회적 질환이 있는 경우. 
14.	가임 여성 
-	자궁 절제술 또는 양측 난소절제술을 받지 않았고, 또는 적어도 연속 24개월 이상 동안 자연 폐경 (항암치료 후 무월경은 가임상태에서 제외되지 않는다)에 이르지 않음 (즉, 이전 24개월 이내에 언제라도 월경을 함).

1년 무진행 생존율(PFS): 최초 시험약제 투약일로부터 추적관찰 기간동안 종양 진행 또는 모든 원인에 의한 사망 발생율

첫번째 반응평가: 3주기 종료 후 4주기 시작 전, 두번째: 6주기 종료 후 7주기 시작 전, 세번째: 9주기 종료 후 10주기 시작전, 이후 유지요법 기간 중 3주기 마다 반응평가, 유지치료 종결 후 6개월마다 방문함

2년 무진행 생존율

첫번째 반응평가: 3주기 종료 후 4주기 시작 전, 두번째: 6주기 종료 후 7주기 시작 전, 세번째: 9주기 종료 후 10주기 시작전, 이후 유지요법 기간 중 3주기 마다 반응평가, 유지치료 종결 후 6개월마다 방문함

전체 생존율 (최초 시험 투약일과 모든 원인에 의한 사망일까지의 간격)

첫번째 반응평가: 3주기 종료 후 4주기 시작 전, 두번째: 6주기 종료 후 7주기 시작 전, 세번째: 9주기 종료 후 10주기 시작전, 이후 유지요법 기간 중 3주기 마다 반응평가, 유지치료 종결 후 6개월마다 방문함

전체 반응율(완전반응, 부분반응을 획득한 환자비율)

첫번째 반응평가: 3주기 종료 후 4주기 시작 전, 두번째: 6주기 종료 후 7주기 시작 전, 세번째: 9주기 종료 후 10주기 시작전, 이후 유지요법 기간 중 3주기 마다 반응평가, 유지치료 종결 후 6개월마다 방문함

매 방문 시, 활력 징후, 문진 및 이학적 검사, 실험실적 검사를 바탕으로 수집된 이상반응 공통용어 기준 4.03 버전 기준으로 한 이상반응의 발생, 발생된 이상 반응의 종류, 횟수, 중증도 및 시험의약품과의 관련성

매 방문 시