<목적>
1차 목적:
이전에 고식적 1차 화학요법 치료에 실패했던 담도암 환자를 대상으로 AZD6738+durvalumab 병용투여 또는 AZD6738+olaparib 병용투여가 질병조절률(DCR)에 미치는 영향을 평가한다. 
-질병조절률(RECIST v1.1에 따름)

2차 목적:
이전에 고식적 1차 화학요법 치료에 실패했던 담도암 환자를 대상으로 AZD6738+durvalumab 병용요법 또는 AZD6738+olaparib 병용투여의 유효성과 안전성을 평가한다.
-유효성: 전체반응률(ORR)(RECIST v1.1에 따름, 면역 관련 반응 irResponse), 무진행 생존 기간(PFS), 반응 기간(DoR), 전체 생존 기간(OS), EORTC QLQ-C30
-안전성: 독성(CTCAE V5.0), 면역 관련 이상반응(irAE)

<배경>
담도암 증례의 약 20%에서는 BAP1, MSH6, BRCA1, ATM, MLH1, MSH2와 같은 DNA 손상 복구 경로가 변형되어 있다. DDR 오류는 흔히 화학요법제에 대한 반응에 영향을 미치는데, DNA 손상 복구 기능에 이상이 생긴 종양은 특정 DDR 표적화제에 민감하게 반응한다는 증거가 점점 증가하는 추세다. 또, 이 돌연변이들의 빈번한 발생은 종종 현미부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)으로 이어지며 MSI 상태는 암 발병에 중요한 역할을 한다. 특히, 선행된 연구들을 검토한 결과, 담도암 증례의 약 25%는 MSI가 높은(즉, MSI-high) 것으로 확인되었다. 더불어, 담도암 증례의 약 33.9%에서 TP53 유전자 돌연변이가 발생한 것으로 관찰되었다. TP53은 가장 흔히 발견되는 종양 억제자 유전자 중 하나로서 DNA 손상 복구, 세포 주기 진행, 또는 세포 자가사멸을 통제하는 게놈 P53 신호전달 경로의 보호자 역할을 한다. 이에 따라 많은 연구자들이 TP53 결손 암 세포를 이용하여 DDR 표적화제의 잠재력을 타진하고 있다. 결론적으로, 담도암은 DDR 표적화 약제에 잘 반응할 가능성이 있다.

<가설>
• 가설 1:
DNA 손상 반응(DDR)과 면역관문을 이중으로 표적화하면 담도암 환자들에게 상승적 효과를 일으켜 항암 효과가 항진된다. 담도암에서 ATR을 억제할 때 면역 환경의 역학과 면역항암제 병용을 통한 그 변화가 자세히 규명될 것이다. AZD6738+durvalumab 병용요법은 담도암 환자들에서 내약성이 양호하고 효과적이다.
• 가설 2:
모세혈관확장 실조 및 RAD3 관련 단백(ATR) 저해제(AZD6738)와 PARP 저해제(olaparib)를 활용하여 이중으로 DDR을 표적화하면 담도암 환자들에게 상승적으로 더 큰 효과를 일으킨다. AZD6738+olaparib 병용요법은 담도암 환자들에서 내약성이 양호하고 효과적이다.

<임상연구계획>
공개라벨, 제II상
이 연구는 고식적 1차 화학요법 치료에 실패했던 진행성 담도암 환자들이 등록되며,  2가지 코호트를 테스트하는 우산형 임상시험이다. 새로운 치료법의 개발 양상에 따라 기존 계획서에 새로운 코호트가 향후 추가될 수 있다.
한 주기의 기간은 4주로 구성된다. 매8주(2주기)마다 치료에 반응 평가를 실시한다.
종양 생검은 의무 사항이다: 스크리닝, 8주 후(첫 번째 반응 평가 시점), 질병 진행(PD) 시점
생체표지자 연구를 위한 혈액 검체 수집은 의무 사항이다: 매 주기마다
AZD6738+durvalumab 병용요법에 의해 유도되는 대사 변화를 평가한다.

AZD6738 + Durvalumab 코호트에서 AZD6738과 durvalumab의 용법용량은 다음과 같다:
•	제1일에 durvalumab 1500 mg 정맥투여 
•	제15-28일에 AZD6738 240 mg 1일 2회
매 4주마다 반복 투여한다.
1차 주기, 제1일에 durvalumab을 1500 mg 용량으로 투여하고 각 주기의 제15-28일에 AZD6738을 240 mg 1일 2회 용법용량으로 투여한다. 

AZD6738 + Olaparib 코호트에서 AZD6738과 olaparib의 용법용량은 다음과 같다:
•	제1-7일에 AZD6738 160 mg 1일 1회
•	제1-28일에 Olaparib 300 mg 1일 2회
매 4주마다 반복 투여한다.
각 치료 주기의 단위 기간은 4주로 구성된다. 각 주기마다 제1-7일에 AZD6738을 160 mg 1일 1회 용법용량으로 투여한다. 제1-28일에 olaparib을 300 mg 1일 2회 용법용량으로 투여한다.

상세내용

•	제1일에 durvalumab 1500 mg 정맥투여 
•	제15-28일에 AZD6738 240 mg 1일 2회
매 4주마다 반복 투여한다.

1차 주기, 제1일에 durvalumab을 1500 mg 용량으로 투여하고 각 주기의 제15-28일에 AZD6738을 240 mg 1일 2회 용법용량으로 투여한다.

상세내용

•	AZD6738 160 mg qd on D1-7
•	Olaparib 300 mg bid on D1-28
 Every 4 weeks
In every cycle which consists of 28 days, AZD6738 160 mg qd will be administered on D1-D7 and olaparib 300mg bid will be administered on D1-D28.

진행성 담도암

1.	스크리닝 평가를 포함하여 어떠한 계획서 관련 절차도 시작하기 전에 지역 별로 요구되는 승인을 받고 시험대상자 후보가 시험대상자 동의서를 작성한 경우
2.	임상시험 참여 당시에 20세 이상
3.	동부 암 협력연구 그룹(ECOG) 활동도 상태 0 또는 1
4.	기대 여명이 16주 이상인 환자
5.	간내 담도암, 간외 담도암, 담낭암, 파터팽대부암 등의 담도암이 조직학적으로 입증된 환자
6.	절제불가능하거나 재발한 상태
7.	이전에 진행성 담도암종에 대한 고식적1차 화학요법 치료(면역항암제는 허용되지 않음)에 실패한 환자 (코호트당 27명) . 고식적2차 화학요법 치료 (면역항암제는 허용되지 않음)에 실패한 환자 (코호트당 10명) 
8.	베이스라인에 컴퓨터단층촬영(CT)(CT가 금기인 경우는 자기공명영상[MRI])으로 정확하게 평가할 수 있고 RECIST 1.1에 따른 반복 평가에 적합한 계측 가능한 병변이 하나 이상 존재하는 환자
9.	체중 > 30 kg (durvalumab 코호트)
10.	시험치료 투여 개시 전 28일 이내에 평가한 장기 및 골수 기능이 아래 정의된 대로 적절하고 정상적인 환자:
	헤모글로빈≥ 9.0 g/dL (olaparib 코호트의 경우 지난 28일 이내에 수혈을 받지 않았으면서 > 10.0 g/dL)
	절대 호중구 수(ANC) ≥1.5 ×109 /L
	혈소판 수 ≥100 ×109/L 
	총 혈청 빌리루빈 ≤시험기관의 ULN의 1.5배 Gilbert 증후군(용혈 또는 간병리가 없으면서 고빌리루빈혈증[주로 비포합 빌리루빈]이 지속되거나 재발함)으로 확진된 환자에게는 이 기준이 적용되지 않으며, 이러한 환자는 담당 의사와 상의한 후에만 시험 참여가 허용될 수 있다)
	AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 시험기관의 ULN의 2.5배. 단, 간 전이가 존재하는 경우는 ULN의 5배 이하여야 한다.
	Cockcroft-Gault 공식으로 계산하거나 24시간 뇨 수집 검체로 측정한 혈청 크레아티닌 청소율 추정치 ≥ 51 mL/min:
	a 이때 여성의 경우 F=0.85, 남성의 경우 F=1
11.	폐경 후 여성 또는 현재 비가임 상태라는 증거가 있는 가임 여성: 시험치료 투여 개시 전 28일 이내에 뇨 또는 혈청 임신 검사 결과가 음성이고 제1일 투여 직전에 음성이 재확인됨.
폐경 후 상태란 다음과 같이 정의된다:
-50세 미만이라도 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 적어도 1년 이상 무월경 상태
-황체호르몬(LH) 수치와 여포자극호르몬(FSH) 수치가 시험기관의 폐경 후 수치 범위인 경우
-마지막 월경 시점이 1년 이상 전이면서 방사선 유도성 난소절제 상태이거나
-마지막 월경 이후 1년 넘게 경과했으면서 화학요법 유도성 폐경 후 상태이거나
-외과적 불임수술(양측 난소절제술, 또는 완전 자궁적출술)
12.	남성 시험대상자는 시험치료 투여 기간 내내 및 약제 최종 투여 후 6개월 동안 임신부 또는 가임 여성과 성관계를 가질 때 반드시 콘돔을 사용해야 한다. 남성 시험대상자의 여성 파트너 역시 매우 효과적인 피임법 1가지(부록 H, '허용되는 피임법'을 참고한다)를 사용해야 한다.
13.	시험치료, 예정된 방문, 추적조사를 포함한 검사의 수행 등 임상시험 기간 동안 시험계획서를 준수할 의지와 능력이 있는 환자

1.	지난 3주 이내에 임상시험용 의약품이 사용되는 다른 임상시험에 참여했던 환자
2.	경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자와 임상시험용 의약품의 흡수를 방해할 가능성이 높은 위장관 질환이 있는 환자
3.	면역관문 저해제, ATR 저해제, olaparib을 포함한 PARP 저해제의 이전 사용 경험이 있는 환자 
4.	Olaparib 코호트의 경우, 임상시험 등록 전 지난 120일 이내에 전혈 수혈을 받은 환자(시험치료 개시 전 28일 범위를 벗어나는 농축 적혈구 및 혈소판 수혈은 예외로 인정된다)
5.	관찰(비중재적) 임상연구이거나 중재적 임상연구의 추적조사기가 아닌 다른 임상시험에 동시에 등록된 환자
6.	시험약 최초 투여 전 21일 이내에 항암치료(화학요법, 면역요법, 내분비요법, 표적화 요법, 생물학적 제제, 종양 색전술, 단일클론 항체, 기타 임상시험용 의약품) 최종 용량을 투여 받은 환자. 면역요법의 최소 체외배출 기간은 42일이다.
7.	QT 간격 평균이 다음에 해당하는 환자:
2-5분 간격으로 ECG를 3회 반복 실시하고 파라미터를 Fredericia 공식으로 계산했을 때 휴식 시 QT 간격(QTc) 평균이 여성의 경우 >470 mse 및 남성의 경우 >450 msec
-	울혈성 심부전, 불안정형 협심증, 급성 심근경색, 저칼륨혈증, 선천성 QT 연장 증후군, QT 연장 증후군이나 40세 이전 원인 불명 돌연사의 직계가족력, 심박조율기나 약물로 조절되지 않는 심장전도 이상 등 QT 연장의 위험 또는 부정맥 사건의 위험을 높이는 모든 인자 
8.	AZD6738+Durvalumab 코호트의 경우, 면역억제제를 현재 사용하고 있거나 durvalumab 최초용량 투여 전 14일(durvalumab을 신약과 함께 투여하는 경우는 28일) 이내에 사용했던 환자. 단, 비강내 또는 흡입형 코르티코스테로이드나 프레드니손 10 mg/day 또는 그 동등 용량을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드는 예외로 허용된다. 단, 다음은 예외로 한다:
단, 다음은 예외로 한다:
-	비강투여, 흡입, 외용, 또는 국소주사(예: 관절주사) 스테로이드
-	프레드니손 <<10 mg/day>> 또는 그 동등 용량을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
- 과민성 반응의 예방을 위한 전처치 약물로서의 스테로이드(예: CT 스캔 전처치) 
또한, 현재 다음 심장질환 중 하나를 앓고 있거나 지난 6개월 이내에 경험했던 환자(해당되는 경우 New York Heart Association [NYHA] Class 2 이상): 
-	불안정형 협심증
-	울형성 심부전 또는 알려진 55% 미만으로의 LVEF 감소
-	급성 심근경색
-	심박조율기나 약물로 조절되지 않는 심장전도 이상(예: 완전좌각차단, 3도 심장차단) 
-	유의한 심실부정맥이나 상심실성 부정맥(예: 다른 심장 이상 소견은 없이 심박 속도가 조절되는 만성 심방세동 환자는 임상시험에 참여할 수 있다) 
-	뇌 관류 문제의 위험이 높은 환자(예: 경동맥 협착 또는 실신 전 상태 또는 실신 에피소드 또는 TIA의 병력)
-	임상적 중재를 요하는, 조절되지 않는 고혈압(2등급 이상)
9.	아직 해소되지 않은 이전 항암 치료의 NCI CTCAE 2등급 이상 독성. 단, 탈모증, 현훈, 선정 기준에 정의된 실험실적 수치는 예외로 한다.
	2등급 이상 신경병증은 증례 별로 임상시험 의사와 상의 후 결정한다.
	Durvalumab 투여로 악화될 것으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 임상시험 의사와 상의 후에만 시험에 참여할 수 있다.
10.	항암 치료를 위해 추가적인 화학요법, 임상시험용 의약품, 생물학적 제제, 또는 호르몬 요법을 사용하여야 하는 환자. 암과 무관한 상태에 대한 호르몬 요법의 동시 사용(예: 호르몬 대체 요법)은 허용된다.
11.	시험약 최초 투여 전 4주 이내에 골수의 30%를 초과하는 부위에 대한 방사선요법이나 광범위 방사선요법을 받은 환자
12.	임상시험약 최초 투여 전 28일 이내에 대수술(시험자 정의에 따름)을 받는 환자. 참고: 고식적 치료 목적의 독립된 병변에 대한 국소 수술은 허용된다. 환자는 대수술의 모든 후유증에서 회복된 이후여야 한다.
13.	동종이계 장기이식수술을 받은 환자
14.	현재 활동성이거나 이전에 입증된 자가면역 장애 혹은 염증성 장애(염증성 장질환[예: 결장염 또는 크론병], 게실염[게실증을 제외한], 전신 홍반루푸스, 사르코이드증 증후군, 또는 베게너 증후군[다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]). 단, 다음은 예외로 한다:
	백반증 또는 탈모증 환자
	호르몬 대체요법을 안정적으로 유지하고 있는 (예: 하시모토 증후군에 뒤따르는) 갑상선기능저하증 환자
	전신요법 치료를 요하지 않는 만성 피부질환 환자
	지난 5년간 활동성인 병이 없고 해당 병에 대해 임상시험 의사와의 상담이 이루어진 환자
	식이요법만으로 조절가능한 복강병을 앓고 있는 환자
15.	조절되지 않는 병발 질환. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는다: 현재 진행 중이거나 활동성인 감염; 증상성 울혈성 심부전; 조절되지 않는 고혈압; 불안정형 협심증; 심부정맥; 간질성 폐질환; 설사를 동반하는 중대한 만성적 위장관계 상태; 임상시험 요건 준수를 제한하거나 이상반응 발생 위험을 크게 높이거나 시험대상자의 동의서 작성 능력을 저해할 모든 정신질환/사회적 상태
16.	다른 원발성 악성종양의 병력이 있는 환자. 단, 다음은 예외로 한다.
	완치 목적의 치료를 받았고 임상시험약 최초 투여 전 5년 이내에 알려진 활동성 병변 병력이 없으며 재발 위험이 낮은 과거 악성종양
	적절히 치료된 비흑색종 피부암 또는 질병의 증거가 없는 악성흑색점
	적절히 치료되었고 질병의 증거가 없는 상피암종
17.	연수막낭 암종증의 병력
18.	뇌전이 또는 척수압박. 조절되지 않는 증상성 뇌 전이가 존재하는 환자. 뇌 전이의 부재를 증명하기 위한 스캔 검사는 필요하지 않다. 시험치료 개시로부터 최소 4주 이상 이전에 시작했다면 환자는 안정한 용량의 코르티코스테로이드를 임상시험 전부터 사용하여 임상시험 내내 유지할 수 있다. 척수압박이 존재하는 환자. 단, 이에 대한 근치적 치료를 받았거나 병변이28일 이상 임상적으로 안정하게 유지된 경우는 예외로 인정된다.
19.	활동성 원발성 면역결핍의 병력
20.	결핵(지역 관행에 따라 실시된 임상 병력 조사, 신체검사, 방사선영상 검사, 결핵 검사의 소견 모두를 임상적으로 평가), B형 간염, C형 간염, HIV(HIV 1/2 항체 양성)을 포함한 활동성 감염 또는 면역력 저하 상태. 단순 HBV 보균자이거나 HBV 감염을 과거에 앓았거나 이미 해소된 환자(B형 간염 중심 항체[항-HBc]가 존재하고 BHsAg는 없음)는 본 시험에 참여하기에 적합하다. C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성인 환자는 HCV RNA에 대한 중합효소연쇄반응 검사 결과가 음성인 경우에만 시험에 참여할 수 있다.
21.	임상시험약 최초 투여 전 30일 이내의 생균 약독화 백신 접종. 참고: 본 시험에 등록된 환자는 임상시험약 투여 동안과 임상시험약 최종투여 후 30일째까지 생균 백신을 접종 받아서는 안 된다.
22.	현재 임신 또는 모유수유 중인 여성 환자 
23.	스크리닝 시점부터 약제 최종투여 후 6개월까지 효과적인 피임법을 지속적으로 사용할 의지가 없는 가임 남녀 환자. 남성 시험 대상자의 정자 기증의 경우 최종 투여 후 6개월까지 금지.
24.	임상시험약 또는 그 부형제에 대한 알레르기나 과민성이 알려진 환자
25.	ILD, 약물 유도성 ILD, 스테로이드 투여를 요하는 방사선요법 유도성 간질폐렴의 과거 병력 또는 임상적으로 활동성인 ILD의 증거
26.	Olaparib 코호트의 경우, 골수 이형성 증후군(MDS)/급성 골수성 백혈병(AML) 환자 또는 MDS/AML로 의심되는 특징을 나타내는 환자
27.	Olaparib 코호트의 경우, 강력한 CYP3A 저해제(예: phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine, 제절초) 및 중등도 CYP3A 유도제(예: bosentan, efavirenz, modafinil)로 알려진 약물의 병용투여. 시험약 투여 시작 전 요구되는 체외배출 기간은 반감기의 5배 기간이며, 제절초만은 예외로 3주이다.
28.	Olaparib 코호트의 경우, 이전에 동종이형골수이식수술 또는 이중제대혈이식수술(dUCBT)을 받았던 환자
29.	AZD6738 코호트의 경우, 모세혈관확장 실조의 진단
30.	난치성 오심 및 구토, 만성 위장관 질환이나 이전의 유의한 장 절제술 기왕력, AZD6738의 적절한 흡수를 방해하는 임상적으로 유의한 후유증
31.	AZD6738 코호트의 경우, 혈뇨: 현미경관찰 또는 딥스틱 검사상으로 +++
32.	AZD6738 코호트의 경우, 상대적 저혈압(<100/60 mmHg) 또는 감소폭 20 mmHg를 초과하는 임상적으로 의미 있는 기립성 저혈압
33.	시험자의 판단으로 임상시험 참여에 적합하지 않고 임상시험 절차, 제한사항, 요건을 준수하지 않을 것으로 예상되는 환자
34.	본 임상시험의 계획 및/또는 수행에 직접 관여하는 자
35.	본 임상시험에 이전에 등록된 적이 있는 환자

질병조절률

매 8주마다

전체반응률

매 8주마다

무진행 생존 기간

매 8주마다

반응 기간

매 8주마다

전체 생존 기간

매 2달마다

삶의 질 평가 (EORTC QLQ-C30)

매 4주마다

독성(CTCAE V5.0)

매 4주마다

면역 관련 이상반응

매 4주마다