금번 임상시험의 목적은 복합 중재법(Multi-modal Intervention Care, MIC)이 기존 치료법(Conventional Palliative Care, CPC) 대비 암환자의 전악액질(Precachexia) 및 악액질(Cachexia) 진행을 예방하거나 완화시킴을 검증하는 것이다. 암성 악액질은 단순한 영양 보충으로는 완화 효과를 볼 수 없는 것으로 보고되었고, 악액질이 나타난 환자의 경우 항암화학요법이나 방사선 치료에 견딜 수 있는 능력이 저하되어 효율적인 치료 진행이 어려운 것으로 알려져 있다. 또한, 악액질은 달라진 외모로 인한 정신적 스트레스를 환자에게 가중시키기고 신체의 전반적인 기능 저하를 일으키기도 한다. 이와 같이, 악액질은 환자의 생존율 및 삶의 질 저하의 주요한 원인이 되고 있다. 암환자의 치료 효과를 높여 수명을 연장시키고 삶의 질을 향상시키기 위해서는, 암성 악액질 증상을 완화시키거나 예방할 수 있는 치료 기술과 정확한 진단 기술 개발이 절실히 필요하다.
그동안 악액질에 관한 임상 시험은 단일 치료법에 초점이 맞추어져 왔고, 효과적/비효과적인 결과가 혼재되어 나타났다. 최근 몇 년 동안 악액질을 유발하는 다양한 상호의존적인 구조가 표적이 될 수 있는 복합 중재(multimodal intervention)법을 채택하는 임상 시험에 대해 점점 설득력 있는 주장이 제기되어 왔다. 따라서, 악액질은 다차원적인 문제이고 치료에 대한 복합적인 접근법이 필요하다는 공감대가 형성되고 있다.  그러나 그러한 복합적인 접근법을 뒷받침할 증거가 부족했다. 최근에 항암화학요법을 받는 진행암 환자의 악액질을 예방 및 암 진행을 막기 위한 복합 중재(multimodal intervention)법과 기존 치료법의 무작위배정, 2상, 공개 시험한 “preMENAC” 이라는 임상시험에서 악액질에 대한 복합 중재(multimodal intervention) 시험에 대한 타당성 검토가 되었다. 이를 바탕으로 3상 시험인 “MENAC(multimodal intervention-Exercise, Nutrition and Anti-inflammatory medication in Cachexia)” 임상시험이 시작되었다. MENAC 연구의 목적은 체중과 근육의 감소를 줄이거나 예방하는 것으로, 항암 치료를 받으면서 폐암이나 췌장암 환자의 신체적 기능을 향상시키는 것이다. 위 임상시험을 바탕으로 우리나라의 악액질에 해당하는 암환자들을 복합 중재 치료법을 통해 전악액질 및 악액질 진행을 예방하거나 완화시킴을 검증하고자 한다. 금번 연구에서는 폐암이나 췌장암 환자뿐만 아니라 소화기암(위, 식도, 직결장, 간, 췌담도) 환자를 포함하여 진행할 계획이다. 성공적인 악액질의 관리는 암환자의 치료에 긍정적인 영향을 줄 수 있고, 환자의 생존이나 삶의 질을 개선시킬 수 있을 것이다.

시험군(Multi-modal Intervention Care, MIC) 및 대조군(Conventional Palliative Care, CPC)으로 나뉜다. 
시험군(Multi-modal Intervention Care, MIC)은 복합중재법(multi-modal intervention)을 받게 되고, 해당 내용은 다음과 같다. 기존치료법에 추가로 비스테로이드 항염증제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs)인 Ibuprofen과 오메가지방산(오마코연질캡슐), 보중익기탕(크라시에보중익기탕엑스세립), 경구영양보충제(하모닐란), 운동프로그램(exercise program), 정신사회적중재(psychosocial intervention), 영양교육(nutritional education)으로 구성된다. Ibuprofen은 부루펜정 200mg을 사용할 계획이고,  400mg(2정), 3회/일, 12주간 경구복용 할 계획이다. 오메가지방산은 오마코연질캡슐을 사용할 계획이고, 1000mg(1캡슐), 2회/일, 12주간 경구복용 할 계획이다. 보중익기탕은 콜마파마(주)의 크라시에보중익기탕엑스세립을 사용할 계획이고, 3.75g(1포), 2회/일, 12주간 경구복용 할 계획이다.  경구영양보충제는 하모닐란액을 사용할 계획이고, 200ml(1팩), 2회/일, 12주간 경구복용 할 계획이다. 운동프로그램은 1회/주 방문하여 60분동안 진행할 계획이고, 정신사회적중재는 1주, 3주, 5주, 7주, 9주에 총 5회의 정신치료, 스트레스 중재 및 수면 인지행동치료를 진행할 계획이고, 연구자의 판단에 따라 필요시 약물처방이 이루어질 계획이다.  영양교육은 기존항암교육을 1주에 진행하고, 환자 개인별 영양요구량에 맞추어 환자가 식사에 잘 적응할 수 있도록 4주, 7주, 13주에 총 3회의 상담 및 영양 모니터링을 진행할 계획이다.
대조군(Conventional Palliative Care, CPC)은 기존치료법에 영양교육(nutritional education) 1회와 메게스트롤아세테이트(megestrol acetate)의 처방이 추가로 이루어진다. 영양교육은 시험군과 동일하게 기존항암교육을 1주에 진행하고, 메게스트롤아세테이트의 처방은 아래와 같은 기준을 만족할 때 처방이 이루어질 계획이다. 
  ㉮. 전악액질(precachexia) 및 악액질(cachexia) 기준에 해당하는 환자
  ㉯. 전악액질 및 악액질 기준에 해당하지 않는 정상(normal) 대상자 중 아래 기준 중 한 개 이상에 해당하는 환자
     1) 임상시험에서 발생하는 이상반응에 대한 공통용어기준(CTCAE) 1단계(Grade 1) 이상의 식욕부진
     2) 임상시험에서 발생하는 이상반응에 대한 공통용어기준(CTCAE) 1단계(Grade 1) 이상의 체중감소

상세내용

시험군(Multi-modal Intervention Care, MIC)은 복합중재법(multi-modal intervention)을 받게 되고, 해당 내용은 다음과 같다. 기존치료법에 추가로 비스테로이드 항염증제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs)인 Ibuprofen과 오메가지방산(오마코연질캡슐), 보중익기탕(크라시에보중익기탕엑스세립), 경구영양보충제(하모닐란액), 운동프로그램(exercise program), 정신사회적중재(psychosocial intervention), 영양교육(nutritional education)으로 구성된다. Ibuprofen은 부루펜정 200mg을 사용할 계획이고,  400mg(2정), 3회/일, 12주간 경구복용 할 계획이다. 오메가지방산은 오마코연질캡슐을 사용할 계획이고, 1000mg(1캡슐), 2회/일, 12주간 경구복용 할 계획이다. 보중익기탕은 콜마파마(주)의 크라시에보중익기탕엑스세립을 사용할 계획이고, 3.75g(1포), 2회/일, 12주간 경구복용 할 계획이다.  경구영양보충제는 하모닐란액을 사용할 계획이고, 200ml(1팩), 2회/일, 12주간 경구복용 할 계획이다. 운동프로그램은 1회/주 방문하여 60분동안 진행할 계획이고, 정신사회적중재는 1주, 3주, 5주, 7주, 9주에 총 5회의 정신치료, 스트레스 중재 및 수면 인지행동치료를 진행할 계획이고, 연구자의 판단에 따라 필요시 약물처방이 이루어질 계획이다.  영양교육은 기존항암교육을 1주에 진행하고, 환자 개인별 영양요구량에 맞추어 환자가 식사에 잘 적응할 수 있도록 4주, 7주, 13주에 총 3회의 상담 및 영양 모니터링을 진행할 계획이다.

상세내용

대조군(Conventional Palliative Care, CPC)은 기존치료법에 영양교육(nutritional education) 1회와 메게스트롤아세테이트(megestrol acetate)의 처방이 추가로 이루어진다. 영양교육은 시험군과 동일하게 기존항암교육을 1주에 진행하고, 메게스트롤아세테이트의 처방은 아래와 같은 기준을 만족할 때 처방이 이루어질 계획이다. 
  ㉮. 전악액질(precachexia) 및 악액질(cachexia) 기준에 해당하는 환자
  ㉯. 전악액질 및 악액질 기준에 해당하지 않는 정상(normal) 대상자 중 아래 기준 중 한 개 이상에 해당하는 환자
     1) 임상시험에서 발생하는 이상반응에 대한 공통용어기준(CTCAE) 1단계(Grade 1) 이상의 식욕부진
     2) 임상시험에서 발생하는 이상반응에 대한 공통용어기준(CTCAE) 1단계(Grade 1) 이상의 체중감소

암성 전악액질(Precachexia) 및 악액질(Cachexia)

1) 조직학적, 영상학적 또는 다학제 임상팀의 평가를 통해 소화기(위, 식도, 직결장, 간, 췌담도) 암 및 폐암의 진단을 받은 자
2) 영상학적 또는 다학제 임상팀의 평가를 통해 재발, 또는 완전 절제가 (R0) 불가능한 병기
3) 1차 (first-line) 혹은 2차 (second-line) 항암화학요법을 받는 자 (단, 방사선 치료의 병행 치료는 가능함)
4) 항암치료의 첫 과정 이전 1주일 내로 모든 베이스라인 평가를 완료한 자
5) 만 19세 이상 환자
6) 서면동의 한 자
7) 연구자의 판단에 의해 임상시험 관련하여 치료법을 준수할 수 있는 자 (예. 간단한 운동, 경구 영양 보충제 섭취, Ibuprofen 및 오마코연질캡슐, 복용에 제약이 없는 자)
8) 신체활동도 점수(Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG) 0-2에 해당하는 자
9) 악액질 분류기준에 따라 정상, 전악액질 혹은 악액질에 해당하는 자
• 정상: 전악액질 및 악액질에 해당하지 않는 경우
• 전악액질: 최근 6개월내 5% 이하의 체중감소가 있으면서, 식욕부진 혹은 당 불내성 등의 대사성 변화를 경험하는 경우
• 악액질: 최근 6개월내 체중감소가 5%를 초과하거나, BMI가 20미만이고 체중감소가 2%를 초과하는 경우
10) 첫 항암치료 시작일 전 7일 이내에 실시한 혈액 검사결과가 다음 기준에 해당하는 자 (단, 검사결과가 첫 항암치료 시작일(1W) 전 7일을 초과할 경우, 첫 항암치료 시작 전 재검사를 실시하여 다음 기준에 해당함을 재확인해야 한다.)
• 백혈구 수 3,000/mm3 이상이면서 호중구 수 1,200/mm3 이상
• 혈소판 수 100,000/mm3 이상
• 헤모글로빈 8.0g/dL 이상
• AST (GOT) 및 ALT (GPT)가 시험기관 기준치 상한의 3.0배 이하 (간전이가 있는 경우는 시험기관 기준치 상한의 5.0배 이하)
• 총빌리루빈이 시험기관 기준치 상한의 2.0배 이하
• 크레아티닌이 시험기관 기준치 상한 1.5배 이하 또는 크레아티닌 클리어런스 (실측치 또는 Cockcroft/Gault 공식에 의한 추정치)가 60mL/min을 초과하는 경우

1) 아래의 질환이 있거나 과거력이 있는 자
• 임상시험 참여 당시 병력 청취를 통해 심부전 병력이 확인되거나, 현재 심부전으로 치료받고 있는 환자
• 고혈압 약물 치료에도 불구하고 SBP 160 mmHg이상 또는 DBP 100 mmHg이상인 환자
• 기관지천식 또는 그 병력이 있는 환자
• 관상동맥(심장동맥) 우회로술(CABG) 전후 통증발생환자
• 선천성 아미노산대사이상 환자
• 장폐색이 있는 환자
• 장관 기능을 상실한 환자
• 단장증후군(Short Bowel Syndrome), 염증성 장질환(궤양성 대장염, 클론병)의 급성기로, 장관의 안정을 필요로 하는 환자
• 항암요법으로 고용량 메토트렉세이트를 투여중인 환자
• 대장암으로, 수술 전의 영양관리를 하고 있는 환자
• 간성혼수 또는 간성혼수 우려가 있는 환자
• 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수 장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자
• 우유에 과민하거나 알레르기병력이 있는 환자
2) 임상시험 baseline 이전 30일이 이내로 식욕 촉진제 또는 anabolic 혹은 anti-catabolic agents (예. Megestrol acetate, progestational agents 등)를 복용한 자
3) 임상연구 선정 3개월 미만 시점에 스테로이드 치료(> 10 mg/d prednisolone or equivalent)를 받은 자 (단, inhaled, optical or pulsed oral steroid의 경우 10일 이내로 한정함.)
4) 비스테로이드제 소염제 또는 아스피린을 1주일을 초과하여 지속적으로 복용한 자
5) 소화기계 질환(위장관 궤양, 위장관 출혈 등)이 있어 비스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 복용에 문제가 되는 자 또는 조절되지 않는 당뇨가 있는 자
6) 임신 또는 모유수유를 하는 자, 적절한 피임법을 사용하지 않은 자(경구, 주사법, 주입 또는 호르몬 피임방법, 자궁 내 장치 및 차단 방법)
7) 항응고제를 복용 중인 자(예 : warfarin or heparin)
8) 경구 투여가 어려운 자
9) Ibuprofen성분을 포함한 약물, 아스피린 및 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 저해제 포함)에 대하여 천식, 두드러기, 알레르기 반응과 같은 과민반응 또는 그 병력이 있는 자
10) 오마코연질캡슐 및 이 약물의 주요 구성성분에 임상적으로 유의한 과민반응을 나타낸 자
11) 크라시에보중익기탕엑스세립 및 이 약물의 주요 구성성분에 임상적으로 유의한 과민반응을 나타낸 자
12) 하모닐란액 및 이 약물의 주요 구성성분에 임상적으로 유의한 과민반응을 나타낸 자
13) 메게스트롤아세테이트 및 이 약물의 주요 구성성분에 임상적으로 유의한 과민반응을 나타낸 자
14) 스크리닝 검사결과를 비롯한 기타 사유로 연구자의 판단에 따라 임상시험 참여에 부적합하다고 판단한 자

총 제지방량의 변화

1주, 7주, 13주

악력의 변화

1주, 5주, 9주, 13주

총 제지방량 및 악력의 변화율

총 제지방량 - 1주, 7주, 13주 / 악력 - 1주, 5주, 9주, 13주

지방량, 총 체질량 및 체중의 변화 및 변화율

1주, 7주, 13주

체간 제지방량 및 양측 상하지 제지방량 변화 및 변화율

1주, 7주, 13주

식욕부진-악액질 척도 변화 및 변화율

1주, 5주, 9주, 13주

유럽 암 연구 및 치료 기구-삶의 질 평가 점수의 점수 변화 및 변화율

1주, 5주, 9주, 13주

비기허증 진단평가도구의 점수 변화 및 변화율

1주, 5주, 9주, 13주

전체 생존율

임상시험용의약품 투약일 기준으로 1년 동안 1회/월

[목표]
본 연구는 암성 악액질 개선 효과를 나타낼 수 있는 한약제제를 발굴하고, 전임상 시험으로 한약제제에 의한 근육줄기세포와 중간엽줄기세포 (지방 및 골수) 리프로그래밍/활성화에 따른 암성 악액질 예방 및 치료 효과를 입증하고자 한다. 1단계 연구 수행의 결과를 바탕으로 한 임상 연구를 통해 암환자의 삶의 질을 향상시키고 악액질에 의한 증상을 완화할 수 있는 새로운 양,한방 융합 치료법의 효용성과 안전성을 검증하고, 나아가 양한방 통합 다학제적 진료 모델을 제시하여 실제 임상에서 적용가능한 진료 모델을 제안하고자 함. 또한, 암성 악액질에서 근·지방세포 소실 완화를 위한 한방 치료기술을 개발하여 암성 악액질환자에 대한 양·한방통합치료기술의 유효성 평가 및 암성 악액질환자에 대한 양한방통합치료기술의 유효성 평가방법 확립하고자 함.
[내용]
1. 한약제재에 의한 줄기세포의 리프로그래밍/활성화에 따른 암성 악액질 예방 및 치료 유효성에 대한 전임상 검증 및 기전 규명 
2. 한약제재에 의한 근육 및 지방조직의 소실 억제를 통한 암성 악액질 예방 및 치료 유효성에 대한 전임상 검증 및 기전 규명
3. 암환자의 악액질 발생을 예측하는 선별 도구 개발 
4. 한약제재의 악액질 전단계 및 악액질의 치료 및 완화 효과 검증을 위한 2상 임상 연구
5. 악액질 선별도구와 임상시험으로 검증된 한약제제를 바탕으로, 양한방 다학제적 접근을 통한 효과적인 악액질 고위험 환자의 예측과 악액질 환자의 관리 목적의 통합 진료 체계 구축 및 실현 
6. 실제 임상에서 환자가 이용할 수 있는 의료용 앱 및 악액질 관련 연구자들의 임상 데이터를 활용할 수 있는 웹 사이트 구축
[기대효과]
1. 암성 악액질 치료를 위한 새로운 양한방 통합 치료 표적 및 기술 개발
2. 다양한 만성 질환과 동반되는 악액질 예방 및 개선 치료를 양한방 통합 치료 기술 개발에 활용
3. 악액질 예방 및 개선 치료를 위한 세포치료제 개발에 활용
4. 근감소증 치료를 위한 치료제 개발에 활용
5. 악액질 조기 선별 도구와 이를 통합한 악액질 진료 체계 구축 
6. 양한방 통합관리 체계 앱 개발을 통한 4차 산업혁명 시대의 의료산업 발전에 기여 
7. 한의학 기술을 이용한 암성 악액질 치료 신규 한약시장 기반 마련