목적 : 본 임상시험의 목적은 docetaxel과 SH003을 병용투여하여 안전 용량을 평가하고 최대내약용량에 대한 유효성 및 안전성을 확인하는 것이다. 

배경 : 항암요법을 시작하면 독성(toxicity)으로 인해 예정된 항암요법을 하지 못하는 경우가 자주 발생한다. 한약을 이용하여 이러한 독성을 줄여 예정된 항암요법을 완료하고 환자의 삶의 질을 높이는 것이 필요함. 이러한 필요성에 따라 중국 등에서 다양한 임상연구가 이루어지고 있다. 
	본 연구실에서 진행한 실험에서도 유방암환자에게 많이 사용되고 있는 taxane계열 항암제를 포함한 여러 항암제와 SH003의 병용투여 실험에서 병용투여의 효능이 있는 것으로 나타난다. 
	SH003의 병용 요법에 대한 안전용량범위는 아직 확정되지 않았다. 따라서 일차적으로 독성시험 결과를 근거로 시작용량을 설정하여 1상 임상시험을 진행하고, 1상 임상시험을 통해 확보된 용량으로 유효성 평가를 위한 2상 임상시험을 순차적으로 진행할 계획이다.
	독성 시험결과 13주 반복 경구투여 독성시험에서 시험 물질과 관련된 이상소견은 관찰되지 않았으며, 시험 물질의 무독성량 (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level)은 암수 모두 2,500㎎/㎏로 판단된다. FDA guideline (Guidance of Human Equivalent Doses)에 따라 이를 human/animal factor로 나누면 rat에서의 2,500 mg/kg NOAEL은 사람에게서 400 mg/kg 이다. Safety factor를 10으로 설정하는 경우 Max Recommended Starting Dose (MRSD, 초회 최대용량)는 40 mg/kg이고, 이는 60 kg의 인체에서는 2,400 mg이 된다.

시험디자인  
(1) 임상 1상 
   임상 1상에서는 docetaxel 투여 대상 환자에게 SH003을 용량군에 따라 병용 경구 투여 후, 안전성을 평가하여 최종 최대내약용량을 확인하는 단일군, 용량 상승 임상시험으로 설계하였다.
투여시작용량인 2,400mg/day에 대하여 3명의 시험대상자를 모집하여 21일간 투여한 후 DLT가 발생하지 않으면 용량을 2차용량인 3,600mg/day로 상승시킨다. DLT가 발생하면 2,400mg/day에 대해서 3명의 시험대상자를 추가로 모집하여 총 6명의 시험 대상자 중 2명 이상에서 DLT가 나타나면 용량 상승을 멈추고, 1명 이하에서 DLT가 발생할 경우 용량을 3,600mg/day로 상승시킨다. 3,600mg/day의 시험 대상자 3명을 모집하여 21일간 투여한 후 DLT가 발생하지 않을 경우 용량을 4,800mg/day로 상승시킨다. DLT가 발생할 경우 3명의 시험대상자를 추가모집하여 3,600mg/day 용량을 투여, 총 6명의 시험 대상자 중 2명 이상에서 DLT가 나타나면 용량 상승을 멈추고, 1명 이하에서 DLT가 발생할 경우 용량을 4,800mg/day로 상승시킨다. 4,800mg/day의 시험 대상자 3명을 모집하여 DLT가 발생하지 않을 경우 임상시험을 완료하고, DLT가 발생할 경우 3명의 시험대상자를 추가모집하여 4,800mg/day 용량을 투여, 관찰 후 임상시험 완료한다. 

2) 임상 2상 : 
임상 1상을 통해 확인된 최대내약용량의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 총 101명의 시험대상자를 모집하여, Docetaxel/SH003 병용요법을 실시한다. 선정된 시험대상자는 매 싸이클 D0 혹은 D1에 임상시험기관을 방문하여 담당자의 검진을 받고 채혈을 시행한다. 또한 D7(+-3days)에 기관을 방문하여 Nadir 확인을 위한 검진과 채혈을 시행한다. D7 방문은 C1, C2에서 특이사항이 없다면 이후에는 연구자의 판단에 따라 생략해도 무방하다. 매 싸이클 day 1에 Docetaxel을 투여 받고 3주 분량의 SH003을 처방받아 복용한다. Docetaxel 부작용 중 설사 증상이 나타날 수 있어 PRN loperamide를 처방하여 필요시 복용하도록 한다. 총 2 cycle을 진행한 후 임상시험의약품 투여를 종료한다(총 6주간 임상시험용의약품 투여 예정).

1. 시험군
조직학적, 세포학적으로 확진된 폐암 또는 유방암을 가진 환자로서 docetaxel 적응증인 환자 

2.	투여시작용량, 투여 방법 및 투여 기간
1)	투여시작용량
- SH003: 1회 2정(SH003 800mg)
독성 시험결과 단회투여 독성시험, 반복 투여 독성시험에서 시험 물질과 관련된 이상소견은 관찰되지 않았으며, 시험 물질의 무독성량 (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level)은 암수 모두 2,500㎎/㎏로 판단되었다. FDA guideline (Guidance of Human Equivalent Doses)에 따라 이를 human/animal factor로 나누면 rat에서의 2,500 mg/kg NOAEL은 사람에게서 400mg/kg 이다. 따라서 Max Recommended Starting Dose는 60kg의 사람에게서 24,000 mg인 것으로 판단된다. 이 경우 Safety Factor를 10으로 할 때에 임상 투여 Starting Dose는 2,400 mg 이하이다. In-vivo mouse 실험에서의 유효 용량인 500mg/kg를 환산하면 인체에서의 투여 용량은 2,400mg이 된다. 

2)	투여 방법
docetaxel: 3주간격으로 1시간동안 75mg/m2를 정맥투여
SH003: 1일 3회 복용. 매일 조식, 중식 및 석식 후 30분에 각 투여 용량에 맞추어 물과 함께 경구투여.
- 임상 1상 1차 용량군: SH003 1회 2정 복용 (1회 800mg, 1일 2,400mg)
- 임상 1상 2차 용량군: SH003 1회 3정 복용 (1회 1,200mg, 1일 3,600mg)
- 임상 1상 3차 용량군: SH003 1회 4정 복용 (1회 1,600mg, 1일 4,800mg)
- 임상 2상: 임상 1상으로 결정된 최대내약용량

3)	투여 기간
- 임상 1상 용량 상승군: 1,2,3차 용량군 각 3주
- 임상 2상: 최대내약용량을 중단/탈락 기준에 부합할 때까지 지속 투여
- 추적 관찰기 
대상자가 시험약 투여를 중단하게 되는 경우, 마지막으로 투여한 날부터 임상연구가 종료되는 시점까지 추적 관찰기 동안 각 대상자를 추적 관찰할 것이다. 이 기간 동안 대상자에 대한 질병 평가를 수행하고 무진행 생존 및 전체 생존을 모니터링 하기 위해 매 4주마다 대상자를 추적 관찰하고 질병 병변이 확인될 때까지 종양 평가를 할 것이다.

상세내용

1)	투여시작용량
- SH003: 1회 2정(SH003 800mg)
독성 시험결과 단회투여 독성시험, 반복 투여 독성시험에서 시험 물질과 관련된 이상소견은 관찰되지 않았으며, 시험 물질의 무독성량 (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level)은 암수 모두 2,500㎎/㎏로 판단되었다. FDA guideline (Guidance of Human Equivalent Doses)에 따라 이를 human/animal factor로 나누면 rat에서의 2,500 mg/kg NOAEL은 사람에게서 400mg/kg 이다. 따라서 Max Recommended Starting Dose는 60kg의 사람에게서 24,000 mg인 것으로 판단된다. 이 경우 Safety Factor를 10으로 할 때에 임상 투여 Starting Dose는 2,400 mg 이하이다. In-vivo mouse 실험에서의 유효 용량인 500mg/kg를 환산하면 인체에서의 투여 용량은 2,400mg이 된다. 

2)	투여 방법
docetaxel: 3주간격으로 1시간동안 75mg/m2를 정맥투여
SH003: 1일 3회 복용. 매일 조식, 중식 및 석식 후 30분에 각 투여 용량에 맞추어 물과 함께 경구투여.
- 임상 1상 1차 용량군: SH003 1회 2정 복용 (1회 800mg, 1일 2,400mg)
- 임상 1상 2차 용량군: SH003 1회 3정 복용 (1회 1,200mg, 1일 3,600mg)
- 임상 1상 3차 용량군: SH003 1회 4정 복용 (1회 1,600mg, 1일 4,800mg)
- 임상 2상: 임상 1상으로 결정된 최대내약용량

3)	투여 기간
- 임상 1상 용량 상승군: 1,2,3차 용량군 각 3주
- 임상 2상: 최대내약용량을 중단/탈락 기준에 부합할 때까지 지속 투여
- 추적 관찰기 
대상자가 시험약 투여를 중단하게 되는 경우, 마지막으로 투여한 날부터 임상연구가 종료되는 시점까지 추적 관찰기 동안 각 대상자를 추적 관찰할 것이다. 이 기간 동안 대상자에 대한 질병 평가를 수행하고 무진행 생존 및 전체 생존을 모니터링 하기 위해 매 4주마다 대상자를 추적 관찰하고 질병 병변이 확인될 때까지 종양 평가를 할 것이다.

조직학적, 세포학적으로 확진된 폐암 또는 유방암을 가진 환자로서 docetaxel 적응증인 환자

1.임상 1상
1)	만 19세 이상의 성인
2)	조직학적, 세포학적으로 확진된 폐암 또는 유방암을 가진 환자로서 이전의 치료에 실패하였거나 기 확립된 치료방법에 반응하지 않는 환자
3)	이전의 치료는 적어도 4주 이전에 종료되었어야 하며 이전 치료와 관련된 잔류성 독성 (NCI CTCAE v 5.0에 따른 1등급 이상의 이상반응)이 나타나지 않은 자. (단, 시험자의 판단에 따라 환자에게 안전성 위험으로 간주되지 않는 2등급 이하의 탈모, 감각신경병증은 제외.)
4)	ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 기능 상태 지수가 0-2인 사람
5)	예상되는 최초 투여일로부터 최소 기대 여명 12주 이상인 환자.
6)	알약을 삼킬 수 있는 자.
7)	RECIST 1.1 척도를 바탕으로 측정 가능한 병변을 가진 자
8)	적절한 장기 기능
i.	 골수기능: 혈색소 (Hb) ≥ 8.0 g/dL, 호중구 (ANC) ≥ 1,500/㎣, 혈소판 (PLT)≥100,000/㎣
ii.	 간기능: bilirubin ≤ 정상 상한치의 2.5배, AST/ALT ≤ 정상 상한치의 2.5배 (간 전이가 있는 경우 ≤ 정상 상한치의 5배)
iii.	 신기능: 혈청 크레아티닌 ≤ 정상 상한치의 1.5배 또는 calculated CCr (Cockroft) ≥ 60 ml/min
9)	대상자가 여성인 경우 임신 가능성이 없어야 함 (60세 이상이면서 1년 이상 생리가 없었던 경우 또는 자궁적출술 또는 양측난소절제수술을 시행한 경우). 그 외 임신 가능성이 있다면 연구 참여 전에 임신 반응 검사를 시행하여 임신이 아님을 증명하여야 함.
10)	가임기의 남녀 환자의 경우, 임상시험용의약품 복용 기간 동안과 복용 중지 후 최소한 8주까지 적절한 피임법을 준수할 수 있는 환자.
11)	시험 참가에 앞서 시험의 목적, 내용, 시험 약물의 특성 등에 대하여 충분히 설명을 듣고 자의에 의해 시험 참가를 서면 동의한 지원자.
12)	계획서에 따른 지시사항을 이해하고 따를 수 있으며 임상시험의 전 과정에 참여할 수 있는 자.


2. 임상 2상
1)	만 19세 이상의 성인
2)	조직학적, 세포학적으로 확진된 폐암 또는 유방암을 가진 Docetaxel 투여 적응증 환자
3)	Docetaxel 투여의 적응증이 되는 환자
-	전이암/재발암에 대하여 Taxane 기반 치료력이 없는 환자
-	보조 치료제로 taxane을 투여하고 1년 이상의 무병 생존 기간이 있었던 경우 등록 가능
-	전이암/재발암 치료를 위해 투여한 이전 치료력이 2회 이하인 환자, 단 호르몬 수용체양성암에서 이전 호르몬 치료제 기반 병합요법 이력은 예외
4)	이전의 치료는 적어도 4주 이전에 종료되었어야 하며 이전 치료와 관련된 잔류성 독성 (NCI CTCAE v 5.0에 따른 1등급 이상의 이상반응)이 나타나지 않은 자. (단, 시험자의 판단에 따라 환자에게 안전성 위험으로 간주되지 않는 2등급 이하의 탈모, 감각신경병증은 제외.)
5)	ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 기능 상태 지수가 0-2인 사람
6)	예상되는 최초 투여일로부터 최소 기대 여명 12주 이상인 환자.
7)	알약을 삼킬 수 있는 자.
8)	RECIST 1.1 척도를 바탕으로 측정 가능한 병변을 가진 자
9)	적절한 장기 기능
iv.	 골수기능: 혈색소 (Hb) ≥ 8.0 g/dL, 호중구 (ANC) ≥ 1,500/㎣, 혈소판 (PLT)≥100,000/㎣
v.	 간기능: bilirubin ≤ 정상 상한치의 2.5배, AST/ALT ≤ 정상 상한치의 2.5배 (간 전이가 있는 경우 ≤ 정상 상한치의 5배)
vi.	 신기능: 혈청 크레아티닌 ≤ 정상 상한치의 1.5배 또는 calculated CCr (Cockroft) ≥ 60 ml/min
10)	대상자가 여성인 경우 임신 가능성이 없어야 함 (60세 이상이면서 1년 이상 생리가 없었던 경우 또는 자궁적출술 또는 양측난소절제수술을 시행한 경우). 그 외 임신 가능성이 있다면 연구 참여 전에 임신 반응 검사를 시행하여 임신이 아님을 증명하여야 함.
11)	가임기의 남녀 환자의 경우, 임상시험용의약품 복용 기간 동안과 복용 중지 후 최소한 8주까지 적절한 피임법을 준수할 수 있는 환자.
12)	시험 참가에 앞서 시험의 목적, 내용, 시험 약물의 특성 등에 대하여 충분히 설명을 듣고 자의에 의해 시험 참가를 서면 동의한 지원자.
13)	계획서에 따른 지시사항을 이해하고 따를 수 있으며 임상시험의 전 과정에 참여할 수 있는 자.

1)	암 치료를 목적으로 한 전신 약물 요법이나 방사선 치료를 포함한 일체의 국소 항암요법을 진행중인 환자. (단, 스테로이드 제제는 생리학적 유지 용량인 프레드니솔론 10mg 이하는 허용되며, 부작용 예방을 위한 단기간의 스테로이드 사용은 허용, 그 이상의 전신스테로이드요법은 허용되지 않음.)
2)	연구대상 소재나 같은 종류에 속하는 소재(황기, 당귀, 괄루근, Cremophor R EL (polyoxyethylated castor oil)) 및 Docetaxel에 대해서 알려진 또는 의심되는 과민반응 또는 중대한 이상 반응이 있는 자
3)	폴리소르베이트 80에 대해 중증의 과민반응의 병력이 있는 환자
4)	치료가 필요한 활동성 감염(HBV, HCV, HIV, TB 등)의 증거가 있는 시험 대상자 또는 사람 
5)	면역결핍 바이러스(HIV)감염 검사 양성의 과거력이 알려진 시험 대상자 
6)	조절되지 않는 심혈관계 질환을 앓고 있는 환자 (약물 치료에도 불구하고 증상이 있는 불안정성 협심증, 심부전증, 심근경색, 140/90 미만으로 조절되지 않는 고혈압 환자)
7)	4주 이내에 활성 CMV질환 또는 감염을 앓은 환자
8)	1년 이내에 급성간동맥증후군, 뇌졸중 등 뇌혈관 질환, 기타 보조호흡장치를 필요로 하는 대수술을 경험한 환자
9)	임신 또는 수유 중인 자
10)	증상을 동반한 전이성 뇌병변 (뇌경막 전이 포함, 단 이전에 수술이나 방사선 수술 후 증상이 없고 최근에 진행 소견이 없는 경우는 허용)
11)	시험 개시 전 1개월 이내에 헌혈이나 다른 의약품 및 의료기기 임상시험에 참여한 자
12)	동종 줄기세포 이식을 포함한 장기 이식 환자
13)	연구 참여와 연구 결과 해석에 지장을 줄 수 있다고 판단되는 약물 남용자, 신경/내과적/정신과적/사회적 질환을 가진 자
14)	연구자의 판단에 따라 임상시험용의약품 투여 및 시험 참여로 인하여 위험이 증가될 수 있거나, 시험 결과 해석을 방해할 수 있는 최근의(작년 이내)의 중증 이상이 있는 환자.
15)	치매 등 동반 질환에 따라 동의 능력을 상실한 상태인 것으로 판단되는 환자
16)	감염증의 합병증이 있는 환자
17)	감염성 발열이 의심되는 환자

임상 1상 - 안전성 및 내약성 평가

매 방문시마다 확인(Visit 1, Visit 2(D0), Visit 3(D8), Visit 4(D15),Visit 5(D22), Visit 6(D29))

임상 2상 -  전체 암종에 대한 객관적 반응율(Overall Response Rate) by RECIST 1.1 criteria or PCWG3

2 cycle (6주) 마다 종양의 반응율을 확인

임상 2상 - 암종 별 객관적 반응율

2 cycle (6주) 마다 종양의 반응율을 확인

임상 2상 - 이상반응 중 말초신경염과 피로도의 발생빈도

임상시험용의약품 투여 후 매 방문시마다 확인 (Visit 2(D0), Visit 3(D21), 마지막 투여일 후 30일 이내,  질병 진행 후 30일 이내, 4주마다 추적관찰 방문)

임상 2상 - ECOG performance status 변화

매 방문시마다 확인(Screening, Visit 2(D0), Visit 3(D21), 마지막 투여일 후 30일 이내,  질병 진행 후 30일 이내, 4주마다 추적관찰 방문)

임상 2상 - 무진행 생존기간(Progression Free Survival, PFS)

임상시험용의약품 투여 후 매 방문시마다 확인 (Visit 2(D0), Visit 3(D21), 마지막 투여일 후 30일 이내,  질병 진행 후 30일 이내, 4주마다 추적관찰 방문)