연구 목적 : 
	절제 불가능한 악성 담관 폐쇄를 치료하기 위한 내시경 고주파 절제의 효과와 안정성을 규명한다. 
	1차 연구 목적 : 절제 불가능한 악성 담관 폐쇄 환자에서 내시경 고주파 절제 후 담관 스텐트 삽입군과 스텐트 삽입 단독군에서 스텐트 개통 기간을 비교한다. 
	2차 연구 목적 : 두 군간에 생존율, 합병증을 비교한다.  

연구 배경 : 
고주파 절제(Radiofrequency ablation)는 간암과 식도암 치료에서 그 효과가 이미 입증되어 있다. 고주파를 이용한 치료 기전은 종양 조직에 전달된 교류전류가 ionic agitation을 유발하여 조직 온도를 상승시키고, 결국 응고 괴사(coagulation necrosis)를 일으킨다. 최근에 고주파 에너지를 담관 내시경 시술에서도 이용할 수 있게 담관 내로 삽입할 수 있는 내시경용 고주파 절제 카테터(Endoscopic bipolar radiofrequency catheter)가 새로 개발되었다(Habib EndoHPB, EMcision Ltd., London, UK). Habib EndoHPB는 직경 8Fr (2.6 mm), 길이  1.8 m의 긴 카테터로, 카테터의 끝부분에 8 mm 길이의 환형의 전극 2개가 8 mm 간격으로 떨어져 있어, 고주파 에너지로 인한 고열이 발생되는 부위의 길이는 약 25 mm 정도이다. 이 내시경용 고주파 절제 카테터를 이용하여, 담관 폐쇄를 유발하는 담관내 종양을 고주파 절제한 후에 담관 스텐트를 삽입하여, 스텐트의 개통 기간을 증가시키기 위한 연구들에서 내시경 고주파 절제가 안전하고 효과적인 것으로 보고되고 있지만, 대부분의 연구들이 단일기관, 후향적, 단일군 연구가 대부분이다. 최근의 후향적 사례-대조군 연구에서는 전향적 무작위 대조 연구가 아니라 제한 점이 있지만, 내시경 고주파 절제가 절제 불가능한 악성 담관 폐쇄 환자에서 생존율도 향상시킬 것으로 기대되는 결과들을 보여주었다.
최근 국내에서도 담관 내에 사용할 수 있는 내시경용 고주파 절제 카테터(Endo Luminal Radiofrequency Ablation catheter)가 새로 개발되었다(ELRA catheter, STARmed, Goyang, Korea). ELRA catheter는 직경 7Fr (2.31 mm), 길이  1.75 m의 카테터로, 카테터의 끝부분에 환형의 전극이 4개가 있고, 전극의 크기도 작은 것과 큰 것으로 세분되어, 고열이 발생되는 부위의 길이도 11 mm 부터 33 mm까지 다양한 것이 특징이며, 발생하는 고열의 온도를 미리 설정할 수 있는 장점이 있다. 절제 불가능한 악성 담관 폐쇄 환자에서 담관 스텐트의 개통 기간을 연장시키고 생존율을 향상시키는 지를 규명하기 위한 많은 연구들이 시도되고 있지만, 기존 연구의 대부분은 플라스틱 스텐트보다 직경이 굵어 개통 기간이 긴 장점이 있는 금속 스텐트를 이용한 연구가 많았다. 하지만, 금속 스텐트는 폐쇄가 일어나면 다시 내시경으로 개통하기가 쉽지않고, 기존의 폐쇄된 금속 스텐트로 인해 내시경 고주파 절제를 다시 시도하기에는 안전성 등의 여러 제한점이 있다. 최근 내시경 고주파 절제 후 플라스틱 스텐트 삽입군과 플라스틱 스텐트 단독군을 비교한 연구에서, 플라스틱 스텐트 폐쇄 후 다시 내시경 고주파 절제를 시행하여 생존율을 증가시켰다는 전향적 무작위 대조연구 보고가 있다. 하지만, 이 연구에서는 대조군이 금속 스텐트보다 개통 기간이 짧은 것으로 알려진 플라스틱 스텐트만을 사용한 제한점이 있다. 
따라서, 본 연구는 절제 불가능한 악성 담관 폐쇄 환자에서 전향적 무작위 대조 연구를 통해 내시경 고주파 절제 후 담관 스텐트 삽입이 담관 스텐트 삽입만 시행한 치료에 비해 스텐트의 개통 기간을 연장시키고, 생존율을 향상시키는 지를 규명하고자 한다.

연구 계획 : 
①	영상 및 조직학적으로 절제 불가능한 악성 담관 폐쇄로 진단되고, 임상시험에 서면 동의를 얻은 환자 총 12명을 RFA + stent군과 stent-only군으로 무작위 배정한다.
②	담도 내시경을 시행하여, 담관 협착 부위의 위치, 길이 등을 fluoroscopy로 확인한다.
③	RFA + stent군에서는 RFA를 시행한 후, plastic stent를 삽입한다.
④	stent-only군에서는 plastic stent를 삽입한다.
⑤	환자 전신 상태 및 혈액검사 소견 안정되면 퇴원하여, 외래에서 정해진 일정에 따라 관찰/임상검사 항목을 검사하고 추적 관리한다. 
⑥	추적 기간 중에 황달 악화 또는 담관염 등의 증상으로 담도 배액관 폐쇄가 발생한 경우, 다시 입원하여, 복부 CT 등 검사를 시행하고, 담도내시경을 시행한다. 
⑦	RFA + stent군에서는 기존의 plastic stent를 제거하고, 다시 반복해서 RFA를 시행하고, 새로운 plastic stent를 삽입한다.
⑧	stent-olny군에서는 기존의 plastic stent를 제거하고, metal stent를 삽입한다. 
⑨	환자 상태 안정 시 퇴원하여 다시 매달 외래에서 추적 관리한다.

시험군: 내시경 고주파 절제 후 플라스틱 스텐트를 담관내에 삽입한 군
대조군: 담관내에 스텐트만 삽입한 군

상세내용

	내시경 고주파 절제 후 플라스틱 스텐트 삽입 
①	담도 내시경을 시행하여, 담관 협착 부위의 위치, 길이 등을 fluoroscopy로 확인한 후, 담관 협착 부위에 guidewire를 통과시킨다.
②	18 mm 또는 33 mm 길이의 RFA catheter(ELRA catheter, STARmed, Goyang, Korea)를 fluoroscopy하에서 guidewire를 따라서 담관 협착 부위에 위치시킨다.
③	18 mm RFA catheter를 사용하는 경우 8 watts, 33 mm RFA catheter를 사용하는 경우 10 watts로 90초에서 120초간 고주파 절제(RFA)를 시행한다.
④	고주파 절제 직후 악성 종양 주변 조직이 tearing off되는 것을 방지하기 위해, 1분간 RFA catheter의 위치를 움직이지 않고 그대로 유지한다.
⑤	담관 협착의 길이가 33mm보다 긴 경우, 근위부 담관 협착 부위에서 고주파 절제를 시작하여, 원위부 담관 협착 부위에 ②, ③, ④의 순서로 고주파 절제를 반복해서 시행한다.
⑥	고주파 절제 및 1분간의 유지 시간 후, 담관 협착 부위에 guidewire는 유지한 채로, RFA catheter를 회수한다.
⑦	guidewire를 따라서, retrieval balloon catheter(회수용 풍선 카테터)를 담관 협착 부위 상방으로 올려서, fluoroscopy하에서 담관 협착 부위 주변의 괴사된 조직(necrotic tissue and debris)을 retrieval balloon catheter를 이용하여 십이지장 유두부 밖으로 배출시킨다.
⑧	guidewire를 따라 담관 협착 부위를 충분히 통과하는 길이 및 직경의 plastic stent를 삽입한다. plastic stent는 직경 10F, 8.5F, 7F 중에서 담관 협착 부위의 협착 정도에 따라 선택하고, 가능하면 가장 직경이 큰 plastic stent를 사용한다.

상세내용

	Stent만 삽입
①	담도 내시경을 시행하여, 담관 협착 부위의 위치, 길이 등을 fluoroscopy로 확인한 후, 담관 협착 부위에 guidewire를 통과시킨다.
②	guidewire를 따라 담관 협착 부위를 충분히 통과하는 길이 및 직경의 plastic stent를 삽입한다. plastic stent는 직경 10F, 8.5F, 7F 중에서 담관 협착 부위의 협착 정도에 따라 선택하고, 가능하면 가장 직경이 큰 plastic stent를 사용한다.
③	기존의 plastic stent 폐쇄가 발생한 경우, 기존의 plastic stent를 제거하고, 담관 협착 부위의 위치, 길이 등을 확인 후, metal stent를 삽입한다. metal stent는 직경 10mm, 8mm중에서 담관 협착 부위의 협착 정도에 따라 선택하고, 가능하면 직경이 큰 metal stent를 사용한다.

담도암 또는 췌장암 등으로 인한 절제 불가능한 악성 담관 폐쇄

	조직학적으로 진단된 악성 담관 폐쇄 (담도암, 췌장암, 담낭암 등)
	19세 이상
	잔존 기대 여명 3개월 이상
	진행된 병기(stage) 또는 동반된 질환 등으로 절제 불가능한 경우
	서면으로 동의한 환자

	담도 내시경을 시행할 수 없는 전신상태인 경우
	과거 수술으로 담관의 해부학적 구조가 변형된 경우
	십이지장 또는 담관에 내시경적 접근이 안되는 경우
	과거 악성 담관 페쇄 진단을 받고, 스텐트 시술, 약물치료 또는 방사선치료를 시행한 경우
	서면 동의를 얻지 못한 경우

스텐트 개통기간 (일)

스텐트의 개통기간은 스텐트 삽입 일로부터 스텐트의 기능부전이 의심되어 내시경 검사 및 영상검사로 스텐트의 기능 부전이 확인된 날

생존 기간

연구에 참여한 날 부터 연구 종료시까지

조기합병증 발생율

스텐트 삽입 후 30일 이내

후기합병증 발생율

스텐트 삽입 후 한달 이 후 부터 연구 종료까지

RFA의 기술적 성공

RFA 시술 후 즉시 평가

본 연구는 2020년 7월부터 환자 등록을 시작하여, 총 11명을 등록 (RFA+stent군 5명, Stent-only군 6명)하였고, 이후 원래 계획된 12번째 대상자 등록이 계속 지연되어, 2021년 12월에 11명 등록으로 임상시험은 종료하였고, 2022년 10월 1일까지 생존기간 등을 추적하였다.
두 군간에 남녀 성비, 나이, BMI, Karnofsky perfomance scale, 원인 질환에서 차이는 없었다. 종양의 위치도 두 군간에 통계학적 차이는 없었지만 RFA+stent군에서는 Hilar lesion 2명, Extrahepatic lesion 3명, Stent-only군에서는 Extrahepatic lesion만 6명이었다. AJCC staging에서도 두 군간에 통계학적 차이는 없었지만, RFA+stent군에서는 stage III 1명, stage IV 4명, Stent-only군에서는 stage I 1명, stage II 2명, stage IV 3명이었다 (Table 1).
1차 연구 목적인 스텐트 개통기간은 RFA+stent군에 비해 Stent-only군에서 개통기간이 길었다 (mean stent patency 54.2 ± 17.2 vs 320.7 ± 89.7 days, P = 0.007) (Fig 1).
2차 연구 목적인 생존율도 RFA+stent군에 비해 Stent-only군에서 길었다 (median survival 107.0 ± 35.1 vs 194.0 ± 84.5 days, P = 0.003). (Fig 2).
RFA의 효과를 알아보는 이전의 다른 여러 연구들에서는 대부분 RFA+stent군, Stent-only군에서 모두 metal stent를 사용하였다. 
본 연구에서는 RFA+stent군에서는 Plastic stent를, Stent-only군에서는 metal stent를 사용하여, 여러 번 재시술이 필요할 수 있는 RFA군에서 이전에 삽입한 stent를 손쉽게 제거하여 재시술 시 RFA 시술이 용이하게 할 수 있게 plastic stent를 삽입하는 것이 metal stent만 삽입하는 대조군에 비해 유효한지를 탐색적으로 보는 연구였다. 
하지만, 탐색 연구라 대상 환자수가 너무 적고, 통계적으로 차이는 없었지만, RFA+stent군에서만  Hilar lesion 환자들이 있으면서, 질환 진행 정도인 stage III, IV가 대부분이었던 점들이 결과에 영향을 미쳤을 것으로 생각된다. 
따라서, 향후에는 좀 더 종양의 위치를 Hilar 또는 Extrahepatic lesion으로 국한하고, 질환 진행정도를 유사하게 해서 비교하는 탐색적 또는 다기관 연구가 필요할 것으로 생각된다.