1) 제 1상 연구의 목적

복막전이를 동반한 진행성 또는 재발성 위암환자의 일차치료로서 경구 S-1 및 정맥 Oxaliplatin 병합요법 (이하 SOX 요법)과 병용하여 복강 내 투여하는 Paclitaxel의 최대내약용량 (Maximum tolerated dose, MTD)을 결정하고자 함.
MTD는 연구 대상자 중 33% 미만이 첫 번째 치료주기 21일 동안 치료와 관련된 용량제한독성(Dose-limiting toxicities, DLTs)을 경험할 수 있는 가장 높은 Paclitaxel용량으로 정의되며 이 연구에서 DLT는 다음과 같은 치료 관련 유해 사례 중 하나로 정의된다.
(1)	 ≥ Grade 3 non-hematological toxicity
(2)	 ≥ Grade 3 AKI  (creatinine > 3 ×baseline or > 4.0 mg/㎗) lasting > 72 hours
(3)	 Grade 4 neutropenia [ANC(absolute neutrophil count) < 0.5 ×10^9/L) lasting for > 7days]
(4)	 Febrile neutropenia (ANC < 1.0 × 10^9/L with a fever ≥ 38.3ºC) of any duration
(5)	 Grade 4 thrombocytopenia (< 25 × 10^9/L) that persists for > 14 days
(6)	 Grade 3 or 4 thrombocytopenia associated with > Grade 1 bleeding



2) 제 2상 연구의 목적

(1) 일차 목적
복강 내 Paclitaxel 및 SOX 병용요법의 복막전이를 동반한 진행성 또는 재발성 위암환자에 대한 안정성평가 (NCI CTCAE v4.03에 따라) 및 6개월 “무진행 생존율(Progression-free survival, PFS)”을 알아보고자 한다.
이 연구에서는 표적 병소가 없는 환자가 다수 등록되는 것을 고려하여 “병의 진행”을 다음과 같이 정의한다.
(1)	표적 병소의 진행 (RECIST v1.1) (표적병소가 있는 경우)
(2)	새로운 원격전이 발생
(3)	Grade 2 이상의 암성 복수 발생
(4)	진단적 복강경상 측정불가능한 질환의 명백한 진행
“무진행 생존율”은 이 연구에 등록된 날부터 6개월 후에 질병이 진행되지 않은 환자의 비율로 정의한다. 만약 질병의 진행이 계획된 평가 일을 초과하여 평가되었을 때에는 실제 CT scan 촬영 일을 질병진행일로 간주할 것이다. 마지막 분석은 이 연구에 연구 대상자가 마지막으로 등록되고 6개월 후에 시행될 것이다.

(2) 이차 목적
6개월 복강내 Paclitaxel 및 SOX 병용요법의 반응률 (Response rate) 과 함께 1년 무진행 생존률 (PFS) 및 1년 전체 생존률 (Overall Survival) 을 알아본다. 
본 연구에서는 표적 병소가 없는 환자가 다수 등록되는 것을 고려하여 "반응률(response rate) 을 다음과 같이 정의한다. 
  (1) 표적병소의 완전 또는 부분 관해 (RECIST v1.1) (표적병소가 있는 경우)
  (2) 본 연구에서 정의된 "병의 진행" 에 해당하지 않는 완전 또는 부분 관해를 보인 경우

제 1상 임상시험에서는, 첫 번째 주기의 병용 화학치료에서 SOX는 정해진 용량으로 투여하며 IP Paclitaxel 용량은 40㎡으로 시작하여 표준 3+3 증량 일정[7.3.1]을 따른다. 첫 번째 치료 주기 21일 동안에 발생한 DLTs를 기준으로 MTD를 결정한다. 
두 번째 주기 이후의 IP Paclitaxel 용량은 각 연구 대상자의 첫 번째 치료 주기와 동일하게 투여한다. 단, 치료 도중 심각한 혈액학적 그리고/또는 비혈핵학적 독성이 발현될 경우 용량조절 지침에 따라 IP Paclitaxel과 SOX의 용량 감소 그리고/또는 투여 연기가 계획되어 있다. 용량조절은 가장 높은 등급의 독성에 따라 실시될 것이며 독성 등급은 NCI CTCAE v4.03에 따라 분류될 것이다.

제 2상 임상시험에서는 1상 시험의 결과를 바탕으로 정해진 IP Paclitaxel 용량을 바탕으로 1상과 동일한 병용 항암 화학 요법을 정해진 주기에 따라 시행한다. 마지막 경과 관찰은 치료 시작 후 1년이 되는 시점에 평가 한다. 

상세내용

본 연구의 참가자는 병기설정을 위한 수술(진행성 위암으로 인한 출혈/장폐쇄등의 증상 동반시에는 완화적 수술 을 시행 할 수 있음) 과 동시에 복강 내 항암치료를 위한 케모 포트를 설치 하여 수술일로 부터 7일에서 28일 이내에 치료를 시작한다. 
단, 계획된 위 절제 수술 중 조직학적으로 확인된 복막전이 환자 중, 복강내 항암요법의 투여 경로가 확보되고 복막전이 병기(PCI score, Japanease criteria) 가 확인된 경우, 병기설정을 위한 수술을 생략 할 수 있다. 
  연구 대상자들은 21일 마다 SOX [S-1(PO) + Oxaliplatin(IV)] 요법과 복강 내 Paclitaxel 병용 화학요법을 최대 8 cycke 또는 병의 진행(PD: Progressive Disease), 용인할 수 없는 독성 발생, 동의 철회 또는 사망 할 때까지 받는다. 
Paclitaxel 20-80mg/㎡ + 500㎖ NS over 1hr, IP (Day1, Day8)
Oxaliplatin 100mg/㎡ + 5%포도당 용액 500㎖ IV over 2hr (Day 1)
S-1 (n)mg/㎡/day (Day 1 - Day14)

조직학적으로 혹은 영상의학적으로 확인된 복막전이(복막 세포진 양성 포함)를 동반한 위 또는 위 식도 경계부의 진행성 또는 재발성 선암환자)

선정기준
(1) 만 20세 이상 만 80세 미만의 환자
(2) ECOG 수행능력(Eastern Cooperative Oncology Group)이 0 혹은 1에 해당하는 환자
(3) 조직학적으로 혹은 영상의학적으로 확인된 복막전이 (복막 세포진 양성 포함)를 동반한 위 또는 위 식도 경계부의 진행성 또는 재발성 선암 환자) 
(4) 시험 참가에 앞서 시험의 목적, 내용에 대해 충분히 설명을 듣고 자유의사에 따라 본 연구에 참여하기로 기관 연구윤리심의위원회의 승인을 받은 서면 동의서에 서명한 환자

제외기준
- 방법론 관련
(1) 최근 5년 내에 타장기 원발암으로 수술을 받거나 항암 혹은 방사선 치료를 받았던 환자 (완치된 기저세포 또는 편평세포 피부암 및 자궁경부의 상피내암 제외)
(2) 원발 종양이나 전이 병소에서 HER2 과발현(IHC 3+ 또는 IHC 2+ 이면서 ISH 양성)이 확인된 전이성 위 선암이나 위식도 경계부 선암
(3) 본 시험 등록 전 30일 이내에 다른 임상시험의 참여 및 다른 임상시험용 의약품을 투여한 자
(4) 최근 6개월 이내에 다음 중 어느 것 하나라도 해당되는 사항
□ 심근경색
□ 중증/불안정성 협심증
□ 관상/말초 동맥 우회술
□ NYHA class III 또는 IV 울혈성 심부전
□ 뇌졸증 또는 일과성 허혈 발작
(5) 이전의 조절되지 않는 발작, 중추신경계 또는 심리적 장애가 있는 자로 연구 대상자 동의를 불가능하게 하고 경구용 약품 투약에 방해가 될 만큼 임상적으로 유의한 경우
(6) 조절되지 않는 활동성 감염 또는 패혈증
(7) 시험 모집 시작 전 4주 이내에 심부 정맥 혈전증 발생
(8) 환자가 임상시험에 참여할 수 있는 능력을 저하시키거나 임상시험 결과의 해석을 어렵게 할 수 있는 중증의 급성 또는 만성 질환
(9) 출혈/장폐쇄등의 증상 완화적 수술에서 완전히 회복되지 않은 자
: Open & Closure, Staging Laparoscopy, 또는 Biopsy만 시행한 경우 제외
(10) 최근 1개월 이내에 현재 치료 중인 위암 치료를 위해 완화제, 수술 후 보조항암화학요법, 또는 수술 전 항암 보조요법 및/또는 방사선 요법 및/또는 면역요법을 받은 자 
(11) 경구 투여에 불내성이거나 흡수불량인 자. 위 장관 상부의 물리적 완결성의 결여가 복구되지 않은 자 또는 경구 약의 흡수에 영향을 미칠 가능성이 있는 흡수 장애가 있는 자. 장폐색증, 만성 염증성 장질환, 또는 광범위한 소장 절제 및 약물 흡수를 제한하는 기타 질병이 있는 자.
(12) Grade 2 이상의 중증의 종양 출혈
(13) 가임기 환자 중, 임상시험용 의약품 투여기간 동인 및 임상시험용 의약품 투여 종료 후 최소 6개월 동안 일반적으로 인정되는 효과적인 피임법을 사용하는데 동의하지 않는 환자. “효과적인 피임법”의 정의는 시험자의 판단을 바탕으로 한다. 
(14) 임신부 또는 수유부, 가임 여성에서 임신 검사 결과 양성.


- 임상시험 투약 관련
(1) 부적절한 골수 및 장기 기능 :
□ 절대호중구수(ANC) < 15 ×109/L, 혈소판(Platelt) < 100×109/L, 
 □ 헤모글로빈(Hb) ≤ 10 g/㎗
□ AST > 2.5 ×ULN, ALT > 2.5 ×ULN, ALP > 2.5 ×ULN, 
 □ 총 빌리루빈 > 1.5 ×ULN, 
 □ Serum Cr > 1.5 ×ULN [크레아티닌 청소율(Ccr)은 Cockcroft-Gault 공식을 이용하거나 24시간 뇨를 채집하여 계산한다. Ccr <60 mL/min인 환자는 제외]
(2) Grade ≥2 (NCI CTCAE v4.03)인 말초신경병증 
(3) 심부건반사(DTR)의 부재
(4) 청력감소환자 Grade ≥2 (NCI CTCAE v4.03) 
(5) 임상시험용의약품 (Paclitaxel, Oxaliplatin, TS-1)에 대한 과민반응의 과거력
(6) 와파린 또는 기타 쿠마린 계열의 항응고제 요법을 받는 자
(7) 면역 억제 요법을 받고 있는 자
(8) 감염증을 합병하고 있는 자.
(9) 간질성 폐렴 환자
(10) 조절되지 않는 Grade 2 이상의 복수가 확인된 경우 
(11) 복강 내 항암포트 (IP chemoport) 삽입이 불가능한 자.
-조절되지 않는 활동성 감염 또는 패혈증, 혈전증 질병이 있는 자, 장내 해결되지 않은 심각한 유착으로 인해 복강 내 약물 전달이 어려운 자
(12) 복강 내 항암제의 주입과 흡수가 용이하지 않은 자.
-약물의 흡수에 영향을 미칠 가능성이 있는 흡수 장애 혹은 해결되지 않은 심각한 장내 유착이 해결되지 않는 경우
(13) 사이토크롬 P450 2A6의 유도체, 저해제, 기질제를 현재 병용 투여 받고 있는 자 
(14) CYP2C8 또는 CYP3A4를 억제하는 약물 (예: 케토토나졸과 기타 아미다졸 항진균제, 에리스로마이신, 플루옥세틴, 젬피브로질, 클로피도그렐, 시메티딘, 리토나비어, 사퀴나비어, 인디나미어, 및 넬피나비어) 또는 유도하는 약물(예: 리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인, 에파비렌즈 및 네비라핀)을 투여받고 있는 자 
(15)	기대여명이 3개월 이하인 환자
(16)	연구자가 판단에 따라 본 연구 참여가 적절치 못하다고 판단되는 환자

종양 반응 평가를 위한 영상검사

4주기마다 시행

전신상태

매 주기마다 시행