임상시험 목적:
1차 목적:
화학요법 치료 경험이 없는 진행성 담도암 환자를 대상으로 gemcitabine/cisplatin과 병용투여하는 durvalumab/tremelimumab혹은 Durvalumab이 반응률(RR)에 미치는 영향을 평가한다.
-반응률(RECIST v1.1에 따름)
2차 목적:
-유효성: 전체 반응률(면역 관련 반응), 질병조절률(DCR), 무진행 생존 기간(PFS), 반응 기간(DOR), 전체 생존 기간(OS), EORTC QLQ-BIL21
-안전성: 독성(CTCAE v4.1), 면역 관련 이상반응(irAE)
탐색적 목적:
-베이스라인 상태와 gemcitabine/cisplatin 화학요법에 의해 유도되는 면역계의 변화 그리고 durvalumab/tremelimumab혹은 Durvalumab에 의한 조절을 말초 혈액과 종양 생검 검체를 이용하여 평가한다.
-시험치료에 대한 반응(즉, 분포, 안전성, 내약성, 유효성)이나 질병에 대한 감수성에 영향을 미칠 수도 있는 유전자/유전적 차이를 조사하는 향후 탐색적 연구를 위해 혈중 DNA를 추출하여 보관해 둔다(선택 사항).

연구의 가설:
세포독성 화학요법 투여에 따른 면역세포의 역학과 면역조절 항암제와 병용투여 시 그로 인한 역학의 변화를 규명한다.
면역조절 항암제와 세포독성 화학요법을 병용투여하는 처방은 현실적으로 실행가능하며 효과적이다.

임상시험 디자인:
공개라벨, 제II상

1)	4 제 요법 바이오마커 코호트
•	Gemcitabine 1000 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Cisplatin 25 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Durvalumab 1.12 g을 제1일에 정맥투여
•	Tremelimumab 75mg을 제1일에 정맥투여
매 3주마다 반복 투여한다. (Durvalumab/Tremelimumab 은 2주기부터 사용)
치료 첫 주기에는 gemcitabine/cisplatin 화학요법만 투여한다. 두 번째 주기부터 durvalumab/tremelimumab을 gemcitabine/cisplatin 화학요법과 병용한다. durvalumab/tremelimumab/gemcitabine/cisplatin 병용요법을 최대 4주기 동안 투여하고 그 이후에는 durvalumab/gemcitabine/cisplatin 병용요법을 질병 진행이 발생할 때까지 지속한다.
안전성 도입 기간으로서 처음에 시험대상자 6명이 계획서에 따라 치료를 받을 것이다. 

2)	3제 요법 코호트
•	 Gemcitabine 1000 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Cisplatin 25 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Durvalumab 1.12 g을 제1일에 정맥투여
매 3주마다 반복 투여한다 (첫 주기부터 3가지 약제 투여)
첫 주기부터 Gem/Cis/Durvalumab 3가지 약제가 환자에게 투여될 것이며 치료는 질병 진행이 발생할 때까지 지속된다 .

3)	4제 요법 코호트
•     Gemcitabine 1000 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Cisplatin 25 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Durvalumab 1.12 g을 제1일에 정맥투여
•	Tremelimumab 75mg을 제1일에 정맥투여
매 3주마다 반복 투여한다 (4가지 약제 모두 첫 주기부터 투여한다) 
첫 주기부터 Gem/Cis/Durvalumab/Tremelimumab 4가지 약제가 환자에게 투여될 것이며 Tremelimumab 은 4주기까지만 투여가 될 것이며, 따라서 5주기부터는 Gem/Cis/Durvalumab 으로 진행이 되어, 질병진행이 발생할 때까지 유지된다.

상세내용

•	Gemcitabine 1000 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Cisplatin 25 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Durvalumab 1.12 g을 제1일에 정맥투여
•	Tremelimumab 75mg을 제1일에 정맥투여
매 3주마다 반복 투여한다. (Durvalumab/Tremelimumab 은 2주기부터 사용)
치료 첫 주기에는 gemcitabine/cisplatin 화학요법만 투여한다. 두 번째 주기부터 durvalumab/tremelimumab을 gemcitabine/cisplatin 화학요법과 병용한다. durvalumab/tremelimumab/gemcitabine/cisplatin 병용요법을 최대 4주기 동안 투여하고 그 이후에는 durvalumab/gemcitabine/cisplatin 병용요법을 질병 진행이 발생할 때까지 지속한다.
안전성 도입 기간으로서 처음에 시험대상자 6명이 계획서에 따라 치료를 받을 것이다.

상세내용

•     Gemcitabine 1000 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Cisplatin 25 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Durvalumab 1.12 g을 제1일에 정맥투여
매 3주마다 반복 투여한다 (첫 주기부터 3가지 약제 투여)

상세내용

•     Gemcitabine 1000 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Cisplatin 25 mg/m2을 제1일과 제8일에 정맥투여
•	Durvalumab 1.12 g을 제1일에 정맥투여
•	Tremelimumab 75mg을 제1일에 정맥투여
매 3주마다 반복 투여한다 (4가지 약제 모두 첫 주기부터 투여한다)

담도암

1.	스크리닝 평가를 포함하여 어떠한 계획서 관련 절차도 시작하기 전에 지역 별로 요구되는 승인을 받고 시험대상자 후보가 시험대상자 동의서를 작성한 경우
2.	임상시험 참여 당시에 18세 이상이거나 성인(성년 연령으로 정의된 18세 이상 기준에 따름)인 남녀
3.	Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) 활동도 상태가 0 또는 1
4.	간내 담도암종, 간외 담도암, 담낭암, 파터팽대암 중 하나로 조직학적으로 입증된 담도암
5.	절제불가능하거나 재발한 상태
6.	절제불가능하거나 재발한 암에 대해 화학요법 치료 경험이 없는 환자(보조 화학요법에 대한 이전 노출 경험은 허용된다) 
7.	RECIST v1.1에 따라 계측가능한 병변이 존재하는 환자  
8.	항-CTLA4 제제, 항-PD1 제제, 항-PDL1 제제 등 면역조절 항암제의 이전 노출 경험이 없는 환자 
9.	기대 여명이 12주 이상인 환자
10.	아래 정의된 대로 적절하고 정상인 장기 및 골수 기능:
	헤모글로빈 ≥9.0 g/dL
	절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (> 1500/mm3)
	혈소판 수≥ 100 x 109/L (>100,000/mm3)
	총 혈청 빌리루빈 ≤시험기관의 ULN의 1.5배 <<Gilbert 증후군(용혈 또는 간병리가 없으면서 고빌리루빈혈증[주로 비포합 빌리루빈]이 지속되거나 재발함)으로 확진된 환자에게는 이 기준이 적용되지 않으며, 이러한 환자는 담당 의사와 상의한 후에만 시험 참여가 허용될 수 있다. >>
	AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 시험기관의 ULN의 2.5배. 단, 간 전이가 존재하는 경우는 ULN의 5배 이하여야 한다. 
	Cockcroft-Gault 공식(Cockcroft and Gault 1976)으로 계산하거나 24시간 뇨 수집 검체로 측정한 혈청 크레아티닌 청소율 >40 mL/min:
11.	여성은 비가임 상태이거나(즉, 기왕력상 다른 의학적 사유 없이 1년 넘게 무월경 상태가 지속된 60세 이상의 폐경 후 여성; 또는 자궁적출술이나 양측 난관결찰술이나 양측 난소절제술을 받은 여성) 임상시험 시작 당시 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 한다. 
12.	시험약 투여와 예정된 방문 및 추적조사를 비롯한 조사 등 임상시험 기간 내내 계획서를 준수할 의지와 능력이 있는 환자

1.	본 임상시험의 계획 및/또는 수행에 직접 관여하는 자(아스트라제네카 직원 및/또는 시험기관 직원 모두에 해당됨). 이전에 이 임상시험에 등록되었던 환자. 
2.	지난 3주 이내에 임상시험용 의약품이 사용되는 다른 임상시험에 참여했던 환자 
3.	Durvalumab과 같은 PD1 저해제나 PD-L1 저해제 또는 tremelimumab과 같은 CTLA4 저해제의 이전 사용 경험이 있는 환자 
4.	다른 원발성 악성종양의 병력이 있는 환자. 단, 다음은 예외로 한다.
•	완치 목적의 치료를 받았고 시험약 최초 투여 전 5년 이내에 알려진 활동성 병변 병력이 없으며 재발 위험이 낮은 과거 악성종양
•	적절히 치료된 비흑색종 피부암 또는 질병의 증거가 없는 악성흑색점
•	적절히 치료되었고 질병의 증거가 없는 상피암종(예: 자궁경부상피암)
5.	시험약 최초 투여 전 28일 이내에 항암치료(화학요법, 면역요법, 내분비요법, 표적화 요법, 생물학적 제제, 종양 색전술, 단일클론 항체, 기타 임상시험용 의약품) 최종 용량을 투여 받은 환자
6.	3회 반복한 심전도(ECG) 검사로부터 산출된 심장박동수에 대해 보정하여 Fridericia 보정 공식으로 계산한 QT 간격(QTc) 평균 ≥470 ms
7.	면역억제제를 현재 사용하고 있거나 durvalumab 또는 tremelimumab 최초용량 투여 전 28일 이내에 사용했던 환자. 단, 비강내 또는 흡입형 코르티코스테로이드나 프레드니손 10 mg/day 또는 그 동등 용량을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드는 예외로 허용된다. 
8.	아직 해소되지 않은, 이전 항암 치료의 모든 독성(> CTCAE <<2>>등급) 
9.	이전 면역요법제 투여 중 3등급 이상 면역관련 이상반응(irAE)이 발생한 경험 또는 아직 해소되지 않은 1등급 초과 irAE
10.	현재 활동성이거나 지난 2년 이내에 자가면역질환을 앓았던 기록이 있는 환자. 참고: (지난 2년 이내에) 전신 치료를 요하지 않는 백반증, Grave 병, 건선 환자는 예외로 시험 참여가 허용된다. 
11.	현재 활동성이거나 지난 2년 이내에 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염)을 앓았던 기록이 있는 환자 
12.	원발성 면역결핍의 병력
13.	동종이계 장기 이식수술의 병력 
14.	Durvalumab 또는 그 부형제에 대한 과민성 기왕력 
15.	병용요법제 또는 대조약에 대한 과민성 기왕력
16.	조절되지 않는 병발 질환. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는다: 현재 진행 중이거나 활동성인 감염; 증상성 울혈성 심부전; 조절되지 않는 고혈압; 불안정형 협심증; 심부정맥; 활동성 소화성 궤양 질환 또는 위염; 급성 또는 만성 B형 간염, C형 간염, 사람 면역결핍 바이러스(HIV)의 증거가 알려진 환자를 포함한 활동성 출혈 체질; 임상시험 요건 준수를 제한하거나 시험대상자의 동의서 작성 능력을 저해할 모든 정신질환/사회적 상태(B형 간염 보균자의 경우 DNA suppression  되어 있는 경우 또는 예방적으로 항바이러스제제를 사용하는 것은 가능하다) 
17.	활동성 결핵 (active Tb)  병력
18.	연수막낭 암종증의 병력
19.	임상시험 참여 전 30일 이내 또는 durvalumab 또는 tremelimumab 투여 전 30일 이내의 생균 약독화 백신 접종
20.	현재 임신 또는 모유수유 중인 여성 환자 또는 효과적인 피임법을 지속적으로 사용하고 있지 않은 여성 환자
21.	시험자의 의견으로 시험약 평가나 시험대상자 안전성 또는 임상시험 결과의 해석을 방해할 모든 상태 
22.	수술, 방사선요법 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하는(이에 국한되지 않음) 동반 치료를 요하는 증상성 또는 조절되지 않는 뇌 전이
23.	조절되지 않는 발작 환자
24.	현재 임신 또는 모유수유 중인 여성 환자 또는 스크리닝 시점부터 durvalumab + tremelimumab 병용요법 최종투여 후 180일째 또는 durvalumab 단일요법 최종투여 후 90일째까지 중 더 오랜 기간 동안 효과적인 피임법을 지속적으로 사용할 의지가 없는 가임 남녀 환자.
25.	임상시험약 또는 그 부형제에 대한 알레르기나 과민성이 알려진 환자

반응률

매 6주마다

전체 반응률(면역 관련 반응)

매 6주마다

질병조절률

매 6주마다

무진행 생존 기간

매 6주마다

반응 기간

매 6주마다

전체 생존 기간

매 2달마다

삶의 질 (EORTC QLQ-BIL21)

매 3주마다

독성 (CTCAE V4.1)

매 주마다

면역 관련 이상반응

매 주마다