1. 연구 목적
- 골관절염 환자의 무릎 관절에 가톨릭마스터세포를 투여하고 안전성 및 유효성 평가
 
2. 연구 배경
■ 골관절염
-	골관절염 (Osteoarthritis)은 주로 무게를 지탱하는 관절연골 (Articular cartilage)이 파괴되는 질환으로 관절을 이루는 뼈와 인대에 까지 손상이 이어져 염증과 심한 통증을 동반하여 체형변화 및 행동의 제약을 유발하는 심각한 근골격계 난치성 질환임.
-	골관절염은 관절 질환 중 가장 높은 빈도를 보이며 대부분이 노화에 의한 퇴행성 변화를 초래하며 젊은 층에서도 외상, 과도한 운동에 의해 연골의 점진적인 손상으로 발병률이 꾸준히 증가함.
-	손상된 관절 연골은 자발적으로 재생되지 않으며, 치료하지 않은 관절 연골은 골관절염의 발병을 막을 수 없음. 연골 결손부를 수술적으로 치료 하더라도, 건강한 연골의 특징인 “초자연골”이 아닌, 섬유화 연골로 재생되는 경우가 대부분이라 재수술을 해야 하는 경우가 흔하게 일어남.

■ 골관절염의 현재 치료법
-	비수술적 치료: 대증적인 약물 치료와 운동요법과 같은 비약물 치료의 방법이 병용되어야 함이 권고 되고 있음. 대증적 치료의 경우 진통 소염제가 주를 이루고 있으며, visco-supplementation 의 효과가 controversial 하게 제시되고 있음.
-	수술적 치료: 비수술적 치료로 조절이 되지 않는 골관절염, 특히 무릎의 골관절염의 경우에는 결국 total knee arthroplasty를 시행하게 되나 인공관절의 수명이 있어 비교적 젊은 나이의 골관절염 환자에는 적극적으로 권유되지 않음. 
-	이런 한계점을 극복하기 위하여 재생의학적인 접근법으로 줄기세포/연골세포 투여 같은 세포치료제 개념이 도입되어 이를 치료제로 개발하려는 연구가 활발히 진행 중임.

3. 가설
- 골수 유래 중간엽줄기세포인 가톨릭마스터세포를 골관절염환자의 무릎에 관절강내 주사 하였을때, 안전하게 통증감소, 기능개선효과를 보일 것이다.
 
4. 임상연구 계획
1) 연구 설계 : 골관절염 환자의 무릎 관절에 가톨릭 마스터세포를 1회 1X 10^8 cells/2cc 로 투여 (시험군), 혹은 1회 동량의 saline 을 투여 (대조군) 함.
2) 연구 목적
- 1차 연구목적 : 연구기간내 안전성 평가 (이상반응)
- 2차 연구목적 : 1,2,3,6,9,12,24 개월에 평가한 patient reported outcome (WOMAC, KOOS, pain VAS)
                       3,12,24 개월에 평가한 SF-36, knee MRI score, 혈중 사이토카인, 골표지자
                       9,12,24개월에 평가한  IKDC, 12, 24개월에 평가한  x-ray
3. 대상질환
- 골관절염

4. 대상자 
1) 선정기준: 20세이상 80세 미만, 미국 류마티스 학회 지단기준에 의해 무릎 골관절염으로 진단 받은자, baseline pain VAS 가 50mm 이상
2) 제외기준: 6개월이내 하지 수술 받았거나 계획된 경우, 시험에 영향을 줄만한 류마티스 질환 동반, 3개월 이내 지표무릎에 스테로이드 주사, screening 검사시 간수치 신장 수치 정상치 2배 초과

4. 평가방법
- 일차 목적 : 안전성 평가. 투약된 전체 집단에서 나타난 이상반응 및 그 발현율, 임상실험실적 검사(혈액학적/혈액화학적 검사, 뇨검사) 상 임상적으로 유의한 이상치에 대하여 군간 비교 평가함.
- 이차 목적 : 효능평가.
1) 100mm pain VAS 개선량 
2) Western Ontario and McMAster Universities Osteoarthritis (WOMAC) pain VAS, IKDC, KOOS의 총 개선량 
3) WOMAC sub scale, IKDC, KOOS 및 전체 점수 개선량 
4) KHAQ 개선량 
5) MRI 에서 cartilage volume, cartilage defect size 의 개선량
6) x-ray에서 joins space narrowing 의 개선량
7) serum ESR/CRP, CTX-II, urine CTX-II 의 개선량

골관절염 환자의 무릎 관절강내에에 가톨릭마스터세포를 1회 1 x 108cells/2cc  로  주사기를 통한 관절강내 투여, 위약군은 동량의 saline 을 투여

상세내용

골관절염 환자의 무릎 관절강내에에 가톨릭마스터세포를 1회 1 x 108cells/2cc  로  주사기를 통한 관절강내 투여

상세내용

골관절염 환자의 무릎 관절강내에에 생리 식염수. 1회, 2cc  로  주사기를 통한 관절강내 투여

무릎 골관절염

1.	만 20세 이상 80세 미만
2.	미국 류마티스 학회 진단기준에 의해 무릎 골관절염으로 진단 받은 자
3.	스크리닝 이전 최소 3개월 간 증상이 있었던 골관절염이 관찰된 자
4.	Baseline에서 100mm Pain VAS가 50 mm 이상(≥50 mm)
5.	골관절염의 통증으로 과거에 1개월이상 단순진통제(acetaminophen, tramadol, 복합제 등) 또는  비스테로이드소염제 치료를 받은 자.
6.	X-ray Kellgren-Lawrence grade 1~4 에 해당하는 자.
7.	본 임상시험에 참가할 것을 자발적으로 서면 동의한 환자
8.	최소한 3개월 이상의 보존적 요법에도 호전이 없는 환자

1.	지표 무릎에 유의한 영향을 미칠 정도의 척추 또는 기타 하지 관절의 질병
2.	6 개월 이내에 하지 수술(예. 엉덩이, 무릎)을 받았거나, 시험 기간 동안 수술이 계획된 경우
3.	임상적 유효성 및/또는 안전성 자료의 해석에 영향을 미칠 수 있거나 본 임상 시험에 대한 참가를 불가능하게 하는 기타 모든 관절 증상(즉, 현재 증상이 있는 골절 또는 섬유 근육통, 류마티스 관절염 및 라이터증후군(Reiter’s syndrome)과 같은(이에 한정하지는 않음) 동반 류마티스 질병)
4.	다음과 같은 코르티코스테로이드의 사용: 지난 3개월 이내에 지표 무릎에 대한 관절강내 스테로이드 주사
5.	6개월 이내에 히알론산 주사를 가톨릭마스터세포 치료가 예정된 관절에 맞은 경우
6.	과거에 세포치료제 및 유전자치료제를 투여 받은 자. 임상연구기간 동안 세포치료제 및 유전자치료제 사용은 병용금기
7.	스크리닝 방문 시 크레아티닌, 빌리루빈, alanine aminotransferase (ALT) 또는 aspartate aminotransferase (AST) 중 어느 것이라도 정상 범위 상한치(ULN) > 3.0 배에 해당. 또는, 빌리루빈, ALT, AST 중 두가지 이상이 정상범위 상한치의 2.0 배 초과
8.	본 임상시험 개시 4주 이내에 다른 임상시험에 참여한 환자
9.	통증 감각에 영향을 미칠 수 있는 향정신성 의약품, 마약성 진통제를 습관적으로 투약한 경험이 있는 경우
10.	본 임상시험 기간 중 효과적인 피임방법 사용에 동의하지 않은 가임 여성(효과적인 피임방법: 불임수술, 피임약, 자궁내장치, 콘돔, 살정제를 이용한 barrier methods)
11.	임부 또는 수유부
12.	악성종양환자
13.	기타 시험자가 부적합하다고 판단한 환자

CTCAE 5.0 에 근거한 이상반응 및 그 발현율, 임상실험실적 검사(혈액학적/혈액화학적 검사, 뇨검사) 상 임상적으로 유의한 이상치를 보이는 비율

24개월 연구기간 동안, 임상실험실적 검사의 경우 투여 후 3,12,24 개월

Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC) score평가

투여전, 투여후 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24개월

Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) 평가

투여전, 투여후 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24개월

international knee documentation committee (IKDC) 평가

투여전, 투여후 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24개월

무릎 자기공명영상

투여전, 투여후 3, 12, 24개월

SF -36 설문지

투여전, 투여후 3, 12, 24개월

혈중 염증성 사이토카인, 급성기 물질, 골표지자

투여전, 투여후 3, 12, 24개월

무릎 단순 x선  촬영

투여전, 투여후 12, 24개월

동종 골수유래 중간엽 줄기세포(가톨릭 마스터 세포)의 단회 관절강 내 주사는 9개월 시점에서 무릎 골관절염 환자에게 대조군과 비교하여 유의미한 통증 완화 효과를 보였습니다. 또한, 두 그룹 간 무릎 연골의 정량적 T2 자기공명영상검사 매핑 분석을 통하여 동종 골수유래 중간엽 줄기세포(가톨릭 마스터 세포)의 단회 관절강 내 주사가 12개월 시점에서 OA 진행을 예방하는 효과가 있을 수 있음을 보여주었습니다.