연구 목적
1) 1차 목적: 
각 치료군의 무진행생존기간 (time to progression) 비교
2) 2차 목적: 
a) 반응율 b) 전체생존율 c) 생화학적 반응 d)독성 e) 예측인자 발굴 
 
배경
호르몬 치료는 호르몬 민감성, 비교적 경한 진행성 유방암 환자의 초치료로널리 쓰여져 왔으며, 이때 폐경상태, 수술 후 보조적 호르몬 치료의 종류, 재발하기까지의 기간 등에 따라 약제의 선택이 달라진다. 호르몬 치료의 목표는 에스트로젠이나 프로제스테론의 기능을 제한하거나 억제하는 것이며, 따라서 폐경 상태의 유무에 따라 호르몬의 주요 분비기관이 다르기 때문에 약제의 선택도 달라지는 것이다. 즉, 폐경전 여성에서는 주요 에스트로젠의 분비능이 난소에 의존하기 때문에 타목시펜과 난소억제제나 두 가지 약제의 병용요법이 주로 쓰여지며, 폐경 여성에서는 아로마타제 억제제가 주로 쓰여져 왔다.  
서구의 나라들과는 달리 우리나라에서는 유방암의 호발연령이 비교적 젊어40대에 많이 발생하므로 폐경전 여성의 분포가 비교적 많은 부분을 차지 하고 있어 타목시펜은 수술 후 보조적 호르몬 요법으로서 가장 중요한 위치를 차지하여 온 것이 사실이다. 그로므로, 이 타목시펜의 저항성이 진행성 여성 유방암에서는 중요한 현안이며, 지금까지 이러한 환자를 대상으로 난소억제제를 쓰거나 난소억제제와 함께 아로마타제 억제제를 사용해 볼 수 있겠으나 아직 표준요법으로서의 증거는 불충분하다고 할 수 있다. 따라서, 타목시펜과 기전이 다르고, 에스트로젠의 비선택적 억제제인 플베스트란트의 경우 한 치료적 선택이 될 수 있을 것으로 전망한다. 여기에 난소억제제를 병용할 경우 치료적 효과를 높일 수 있어 이론적 우위를 가지나 현재까지 전향적 연구에 의한 결과는 거의 전무한 실정으로 볼 수 있다. 또한, 최근 들어 고용량의 플베스트란트에 대한 고무적인 결과들이 보고되어 있어 본 연구자들은 플베스트란트 고용량 난소억제제, 아로마타제 억제제와 난소억제제, 난소억제제 단독의 3군의 시험군에 대한 전향적, 무작위 배정, 2상 임상시험을 계획하게 되었다. 

치료 계획 
Tamoxifen 치료를 받았던 에스트로겐 수용체 양성인 폐경전 여성을 대상으로 스크리닝 후 3군중 하나로 무작위 배정 후 투여를 진행함
1군 : 풀베스트란트 500mg 4주마다 근육주사 (C1은 D1,D15 투여 이후 C2 부터는 D1에만 투여) + 고세렐린 4주마다 3.6mg 피하 주사 
2군 : 아나스트로졸 1mg 매일 경구 투여 + 고세렐린 4주마다 3.6mg 피하 주사 
3군 : 고세렐린 4주마다 3.6mg 피하 주사 

통계 처리 및 피험자 수의 산출
 - 환자의 특성과 독성은 descriptive methods로 평가될 것이다.  
 - Sample size 정하기 위해 이전의 goserelin과 타목시펜의 cross-over 디자인의 임상연구에서 인용하여 goserelin의 6개월 무진행 생존기간율을 15%로 보았다.
 - 대조군의 6개월 무진행 생존기간율을 15% (H0), 각 치료군의 6개월 무진행 생존기간율을 30% (H1)로 가정하였다.
 (-error, 5%; -error, 20%).
 - 무진행 생존기간 (Progression free survival)과 전체 생존기간 (overall survival)은 Kaplan-Meier 방법으로 분석 될 것이다.
각군당 42명의 환자를 필요로 하며, 15%의 탈락율을 고려하여 각군당 49명, 총 147명의 피험자를 모집할 예정이다. 
모든 환자는 한 치료 군으로 배정이 될 것이며, 모든 배정된 환자는 intent-to-treat population 에 포함이 되어 분석 되어 질것이다.
   본 연구의 기간은 42개월로 예상이 되며, 연구 시작은 2010년 4월이 될 것이다. 실제 총 연구 기간이나 등록 기간은 달라질 수 있다.
- 층화 인자 
 ① 타목시펜 보조적 5년 치료 종료 후 1년 이내 재발여부
 ② 내부 장기 침범 여부

1군 : 풀베스트란트 500mg 4주마다 근육주사 (C1은 D1,D15 투여 이후 C2 부터는 D1에만 투여) + 고세렐린 4주마다 3.6mg 피하 주사 
2군 : 아나스트로졸 1mg 매일 경구 투여 + 고세렐린 4주마다 3.6mg 피하 주사 
3군 : 고세렐린 4주마다 3.6mg 피하 주사 

3군 모두 질병 진행시까지 투여 예정

상세내용

질병 진행시까지 풀베스트란트 500mg 4주마다 근육주사 (C1은 D1,D15 투여 이후 C2 부터는 D1에만 투여) + 고세렐린 4주마다 3.6mg 피하 주사

상세내용

질병 진행시까지 아나스트로졸 1mg 매일 경구 투여 + 고세렐린 4주마다 3.6mg 피하 주사

상세내용

질병 진행시까지 고세렐린 4주마다 3.6mg 피하 주사

타목시펜 치료력이 있는 호르몬 수용체 양성인 재발성 또는 전이성, 폐경전 유방암

1. 대상환자의 선정조건: 
[1]	조직학적으로 확진 된 전이상 혹은 재발성 유방암 
[2]	폐경전 여성
[3]	에스트로젠이나 프로제스테론 수용체 양성
[4]	HER2 음성 
[5]	완화적 목적이나 수술 후 보조적 요법으로 타목시펜을 복용한 기왕력이 있는 환자 중 병의 진행이 확인 된 환자
[6]	보조적 요법으로 타목시펜 사용 종료 후 재발하였으나 타목시펜의 재 사용이 담당의의 판단으로 부적합하다고 확인이 된 환자 
[7]	전에 aromatase inhibitor의 기왕력이 없는 환자 
[8]	전에 LH/RH agonist/antagonist의 기왕력이 없는 환자 (단, 불임 예방요법의 목적으로 LHRH agonist 를 6개월 이내로 사용 경우는 제외)
[9]	최근 1년이내 보조적 화학요법을 받지 않은 환자
[10]	최근에 전이성 유방암에 대한 치료를 받지 않은 환자
[11]	ECOG performance status 0 – 2인 환자 
[12]	기대되는 생존기간의 3개월 이상인 환자
[13]	완화적 화학요법을 받지 않은 환자
[14]	적절한 골수 기능을 갖은 환자 (≥ ANC 1,500/ul, ≥ platelet 100,000/ul, ≥ Hb 9.0 g/dl) 적절한 신기능을 갖는 환자 (≤ serum creatinine 1.5 mg/dl or CCr ≥ 50 ml/min) 적절한 간기능을 갖는 환자 (≤ serum bilirubin 1.5 mg/dl, ≤ AST/ALT x 3 UNL)
[15]	등록 2주 이내에 타목시펜 치료를 받지 않은 환자
[16]	골전이에 대한 bisphosphonates 치료를 한다면 첫번째 랜덤군 치료 시작 이전에 이루어져야 한다 (cycle1, day1)
[17]	골전이에 대한  Bisphosphonate 치료를 이전부터  하고 있었다면 치료는 계속될 것이다.  
[18]	랜덤군 치료중에 bisphosphonate 치료를 필요로 하는 새로운 골전이가 발견되면, 피험자는 랜덤군 치료를 중단할 것이다. 
[19]	본 연구에 자의로 참여를 결정하고 서면에 동의한 환자

2. 대상환자의 제외조건
[1]	전이성유방암에 대해 타목시펜외에 다른 약제를 치료 받은 환자
[2]	다발성 간전이나 lymphangitic pulmonary metastases
[3]	중추신경계전이 환자
[4]	조절되지 않는 당뇨 등의 심각한 대사성 질환이 있는 환자
[5]	5년 이내 유방암외 다른 악성질환의 기왕력 (cervix cancer in situ, non-melanomatous skin cancer 제외)
[6]	중대한 신경과적 정신과적 질환의 기왕력이 있는 환자
[7]	심각한 조절되지 않는 간헐적 출혈이나 다른 조절되지 않는 질환이 동반되어 있는 환자
[8]	임신이나 수유중인 환자

각 치료군의 무진행생존기간 (time to progression) 비교

첫번째 호르몬 투여 시작일 후 첫 질병 진행이 문서화된 시점에 평가

각 치료군의 반응율 비교

베이스라인은 무작위배정전 4주 이내 시행 후 첫번째 호르몬 투여시작일을 기준으로 매 3개월마다 평가

각 치료군의 전체 생존율 비교

첫번째 호르몬 투여 시작일 후 모든 원인의 사망 시점

독성

첫번째 호르몬 투여 시작일 이후 부터 투여 종료 시점까지

생화학적 반응

베이스라인 및 매 3주기 마다