1.	연구의 배경 및 이론적 근거
소아 크론병은 complicated CD (fistulizing or structuring disease) 로의 진행에 있어서의 누적 위험도는 성인과 유사하지만, 성장기에 있는 소아 크론병 환자들의 disease course는 aggressive 하여 30세까지의 surgical resection 위험도(45±5%)는 성인(14±2%)에 비해 높은 것으로 알려져 있다. 소아와 청소년기에 나타나는 크론병은 만성적인 염증과 적은 음식 섭취 등으로 인해 성장 장애 초래하며 높은 수준의 스트레스를 경험한다. 또한 통증, 구토, 설사 등의 증상으로 인해 그들의 신체적 안녕과 삶의 질을 떨어뜨린다.

항TNF 제제는 염증성 장질환의 주요 염증매개물질인 Tumor necrosis factor α  (TNF- α)에 대한 항체로서 크론병에서 처음 사용된 이후 현재는 궤양성 대장염에서도 널리 사용되고 있다. 하지만, 항TNF 제제는 기존의 다른 약제에 비해 약가가 매우 비싸고, 결핵 등의 기회감염을 유발할 수 있다는 단점이 있으며 약 1/3의 환자에서는 항TNF 제제에 치료 효과를 보이지 못하고 있으며, 나머지 환자들에서도 치료를 지속하는 경우 그 효과가 떨어진다고 알려져 있다. 또한 크론병 환자에서 초기에 항 TNF 치료에 반응했던 환자들의 약 40%에서 반응 소실이 나타난다고 한다.
치료효과의 감소 원인으로 혈중 항TNF제제의 농도감소, 혈중 항TNF 제제에 대한 항체 형성이 잘 알려져 있으며 항TNF 제제를 먼저 사용하기 시작한 서양에서는 혈중 항TNF제제의 농도와 혈중 항TNF 제제에 대한 항체 형성 유무를 측정하여 치료 도중 효과가 떨어졌을 때 용량을 변경할지, 다른 약제로 변경해야 할지, 현재 치료를 지속할지 등을 결정하고 있다. 한 관찰적 코호트 연구에서는 측정 가능한 Infliximab through concentration가 좀 더 높은 임상적 관해율과 더 좋은 내시경적 결과와 낮은 C-reactive protein(CRP) 농도를 나타냈다 것을 보여주었다. 
최근에 발표된 메타 분석에 따르면, 항TNF 제제에 대한 항체가 형성된 경우와 혈중 항TNF 제제의 농도가 낮은 경우, 치료 반응이 소실될 가능성이 높은 경향을 보였다. 이러한 측정값을 토대로 치료 방침을 결정하는 방식은 기존의 경험적인 치료 방침 결정에 비해 효과 및 치료비 감소에도 도움을 준다는 보고들이 있다.
2015년 발표된 TAXIT 연구에서는 infliximab 유지요법 치료받는 IBD 환자에서 Trough level target(3~7μg/mL)을 설정하여 대상자의 투약스케줄을 조정하거나 약물용량을 조절하였다. TAXIT 연구결과를 살펴보면 maintenance phase에서 clinically based dosing 군과 Concentration based dosing 군의 임상적 관해율의 차이는 없었으나, Optimization phase에서 크론병 환자의 경우에는 임상적 관해율이 65.1%에서 88.4%로 증가하였다(p=0.02). 또한 다른 연구에서는 IBD 환자에서 infliximab의 trough level을 6~10 μg/mL 유지했을 때, 내시경을 이용해 평가한 Mucosal healing rate가 80-90%로 나타났다. 이렇듯 해외에서는 이미 염증성 장질환 환자들에게 Infliximab 투약하는 경우, TDM을 적극적으로 이용하여 그 검사 결과를 치료에 반영하고 있다. 그러나 국내에서 많은 임상 의사들이 염증성 장질환 환자의 Infliximab 치료에 있어서 TDM의 필요성을 제기하고 있으나, 비용적인 문제로 인해 국내에서는 실제 진료 시에 TDM 검사 시행이 어려운 상태이다.

2.	연구의 목적
일차 목적
중등도 및 중증 이상의 크론병으로 램시마(infliximab)를 투여 받은 소아청소년 환자들에서 TDM based dosing therapy의 부분 점막 치유 치유율(Partial mucosal healing rate)을 clinical based dosing therapy와 비교 평가한다.
이차 목적
-완전 점막 치유율(complete mucosal healing rate)과 장벽 치유율(transmural healing rate)
-임상적 관해율(Clinical remission rate) 및 임상적 관해 유지율(sustained clinical remission rate)을 평가한다.
-생화학적 관해율(Biochemical remission): CRP, fecal calprotectin을 평가한다.
-임상적 반응과 혈중 생물학적 제제의 농도 변화 및 항체 형성 여부와의 관계를 평가한다.
-점막치유와 혈중 생물학적 제제의 농도 변화 및 항체 형성 여부와의 관계를 평가한다.
-병용약물과 혈중 생물학적 제제의 농도 변화 및 항체 형성 여부와의 관계를 평가한다.
-안전성 평가(이상반응, 활력징후 및 임상실험실적 검사결과)

선정 및 제외기준에 합당하고 대상자가 본 연구에 참여할 것을 본인 및(또는) 법적 보호자가 자발적으로 동의서에 서명하고, 유도요법 이후에 Primary response 평가에서 반응이 있는 대상자를 두 군중 한 군에 무작위 배정한다. 층화 요인에 따른 기준은 스크리닝일 기준으로 크론병 진단 후 12주 미만 및 12주 이상으로 나누는 것과, 만 18세를 기준으로 만 6세~17세 및 만 18세~20세로 나누도록 한 기준에 근거한다.
[중등도 이상의 기준: ECCO 및 ESPGHAN 가이드라인에 의하여 소아크론병질병활성지수(PCDAI, Pediatric Crohn’s Disease Activity Index) 30점 이상인 환자]

상세내용

임상시험에 등록된 환자들을 대상으로 램시마(infliximab) 5mg/kg 를 첫 투여(0주) 후 2주, 6주째 및 그 이후 8주마다 정맥 주입한다. 매 방문 램시마(infliximab)투여 직전 혈중 생물학적 제제의 농도(TL, trough level) 및 항체(ADA, Anti-drug Antibody)) 형성 여부 검사를 실시한다. 각각의 해당 투여일 기준으로 직전 방문 시 검사한 TL 및 ADA 결과에 따라 만 6세~17세의 경우 투여 간격을 유지하거나, 투약스케줄을 2주씩 최대 4주까지 단축시킬 수 있으며, 만 18세 이상인 경우에는 약물 용량을 유지하거나, 최대 10mg/kg까지 증량시킬 수 있다. 만약 ADA가 10AU/mL 이상인 경우에는 TL 검사 결과에 따라 아래와 같이 진행한다.
①	ADA≥10AU/mL and TL <6μg/mL 인 경우: Fecal calprotectin 및 CRP 검사를 시행
-	Fecal calprotectin <300μg/g 또는 CRP <0.3mg/dL인 경우에는 약제를 유지한다.
-	Fecal calprotectin ≥300μg/g 또는 CRP ≥0.3mg/dL인 경우에는 연령에 따라, 투약스케줄을 단축시키거나 약물 용량을 증량한다. 
-	단, 만약 Fecal calprotectin 및 CRP 검사 결과가 상기의 두 조건을 모두 충족하는 경우에는 연구자가 판단하여 치료를 진행한다.
②	ADA≥10AU/mL and TL ≥6 μg/mL 인 경우
-	아래의 내용 중 하나를 선택한다.
1)	다른 생물학제제로의 변경
2)	면역조절제의 용량 증가 
3)	다른 면역조절제로 변경
4)	면역조절제를 사용하지 않는 경우, 면역조절제 병용 투약
5)	생물학제제를 제외한 질환 치료제 병용 투약 (스테로이드 포함)

상세내용

임상시험에 등록된 환자들을 대상으로 램시마(infliximab) 5mg/kg 을 첫 투여(0주) 후 2주, 6주째 및 그 이후 8주마다 정맥 주입한다. 반응소실(LOR, loss of response)이 있는 경우, 임상적 유익성 유지를 위한 연구자 판단에 의해 만 6세~17세의 경우에는 투여 간격을 2주 또는 4주씩 단축시킬 수 있으며, 만 18세 이상인 경우에는 약물용량을 최대 10mg/kg까지 증량할 수 있다. 단, 4주까지 투여 간격을 단축 또는 약물용량을 10mg/kg까지 증량하였음에도 불구하고 LOR이 발생하거나 지속되는 경우에는 CRP 및 Fecal calprotectin 검사를 시행하여 검사 결과에 따라 다음과 진행한다.  
①	Calprotectin <300μg/g 또는 CRP <0.3mg/dL인 경우에는 약제를 유지한다.
②	Calprotectin ≥300μg/g 또는 CRP ≥0.3mg/dL인 경우에는 아래의 내용 중 하나를 선택한다.
1)	다른 생물학제제로의 변경
2)	면역조절제의 용량 증가 
3)	다른 면역조절제로 변경
4)	면역조절제를 사용하지 않는 경우, 면역조절제 병용 투약
5)	생물학제제를 제외한 다른 질환 치료제 병용 투약 (스테로이드 포함)

중등도 및 중증 이상의 소아청소년 크론병환자

1) 중등도 이상의 크론병으로 인플릭시맙 치료가 필요한 만 6세 – 만 20세 소아 및 청소년 환자. 
[중등도 이상의 기준 ECCO 및 ESPGHAN 가이드라인에 의하여 소아크론병질병활성지수(PCDAI, Pediatric Crohn’s Disease Activity Index) 30점 이상인 환자]
2) 이전 치료로 생물학적 제제를 투여 받은 경험이 없는 환자
3) 코르티코스테로이드제, 면역조절제, 일차영양요법 등 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 소아 및 청소년 환자
4) 본 연구에 자발적으로 보호자 및 환자가 서면 동의한 자

1) 경증의 크론병에 해당되는 환자
2) 만 6세 미만, 만 21세 이상의 환자
3) 궤양성 대장염 환자
4) 인간화된 단백질에 과민증을 보인 과거력이 있는 환자
5) 항문누공 치료를 위해 인플릭시맙 치료를 필요로 하는 환자
6) 코르티코스테로이드제를 투약 받는 환자 (단, 스테로이드 중단을 위해 tapering 중인 경우에는 가능)
7) 결핵 이력이 있는 환자
8) 결핵 이력이 있으나, 결핵요법 가이드라인에 따라 최소기간 항결핵요법을 받았음을 확인하고 요법을 끝까지 이행할 의지가 충분한 환자는 등록 가능. 
9) 문진을 기본으로 하며, 6개월 이내의 PPD skin test 또는 IGRA 검사 결과 허용.
10) 치료를 받고 있지 않는 만성 B형 간염 환자
11) HIV 감염 병력이 있거나 양성 반응을 보이는 환자
12) NYHA Class III/IV의 심장질환이 있는 환자
13) 감염, 악성종양(피부 기저 세포 암종, 피부 편평세포 암종 또는 자궁 경부 암종 제외) 또는 이전 5년 이내에 대장 또는 소장의 이형성의 기왕력이 있는 환자
14) 연구자 판단에 의한 연구참여 부적합한 환자

TDM based dosing therapy group에 있어서 iinfliximab 투여 54주 시점에서의 부분 점막 치유율(Partial mucosal healing rate)을 clinical based dosing therapy group과 비교 평가

Infliximab 투여 후 54주 시점

완전 점막 치유율과 장벽 치유율

Infliximab 투여 후 54주 시점

임상적 관해율 및 임상적 관해 유지율

Infliximab 투여 후 54주 시점

생화학적 관해율

Infliximab 투여 후 54주 시점

항-약제 항체 형성율

Infliximab 투여 후 54주 시점

점막치유와 혈중 생물학적 제제의 농도 변화 및 항체 형성여부와의

Infliximab 투여 후 54주 시점

병용약물과 혈중 생물학적 제제의 농도 변화 및 항체 형성 여부와의 관계

Infliximab 투여 후 54주 시점