2015년 4월-2018년 1월 사이에 Roswell Park에서 니볼루맙을 단독 투여한 비소세포폐암 환자에 대한 후향적 검토에서, 니볼루맙 (표준 일정은 2주마다 240mg)으로 치료받은 181명의 환자 중 32명이 니볼루맙 투여 의 대체 일정을 투여 받았다. 대부분의 환자 81%는 선암종이 있었다. 대체 용량 일정 중앙값은 4주마다 240mg 일정이며, 3-12주마다 240mg 범위이다. 정규 일정으로 시작해서 치료 도중 어느 시점에 대체 일정으로 전환한 환자가 17명이었고, 15명은 처음부터 대체 일정으로 시작하였다 . 이러한 32명의 전체 코호트에서 기록된 객관적 반응률은 66%였다. 대체 치료 일정의 시작으로부터 무질병 생존 중앙값은 이 32명의 환자 그룹에서 17.1개월이다. 이는 비편평 비소세포폐암의 제3상 임상시험에서 2차  니볼루맙 치료에서 나타난 반응 기간 중앙값인 17.2개월과 비교하여 유리하다. 이러한 경험은 덜 집중적인 치료 일정이 가능하다는 것을 보여준다. 이 결과는 매 2주, 3주의 anti-PD1 antibody 치료가 더 긴 기간의 유익을 얻은 환자에게 필수적이지 않을 수 있음을 시사한다. 
따라서 이러한 가설에 기초하여, 우리는 펨브롤리주맙에 대해 객관적 반응을 보였고 적어도 6개월 동안 치료를 받은 환자들에서 용량 일정 문제를 평가하는 보수적인 접근법을 제안한다. 현재 관행에 따라 적어도 2년 넘게 투여되는 이들 약물의 비용을 감안할 때 이러한 접근법의 비열등성을 입증하는 것은 상당히 실질적인 영향을 미칠 것이다. 이를 토대로 일차 목표는 12주마다 투여된 펨브롤리주맙과 비교하여 3주마다 투여된 펨브롤리주맙의 1년 무진행 생존율을 평가하고, 더불어 2차 목표는 두 투약군 간에 전체 생존을 평가 및 중대한 이상반응 프로파일을 평가한다.

시험대상자는 임상시험에 대한 적합성이 확인되면 3주마다 또는 12주마다 투여되는 펨브롤리주맙 200 mg IV 고정 용량을 투여 받도록 무작위 배정된다. 펨브롤리주맙 주입 용액은 반드시 무균, 비발열성, 저단백질 결합 0.2 미크론 - 5 미크론 인라인 또는 애드온 필터가 포함된 정맥주사선을 통해 30분간 투여해야 한다. 동일한 주입선을 통해 다른 약물을 같이 투여해서는 안된다. 펨브롤리주맙은 시험자의 재량에 따라 2년 후에 중단할 수 있다.

상세내용

총 24개월 기간까지 Pembrolizumab은 200mg IV 고정 용량으로 매 12주마다 투여한다. (총 연구기간: 2018년 12월 21일 ~ 2020년 12월 20일)

상세내용

총 24개월 기간까지 Pembrolizumab은 200mg IV 고정 용량으로 매 3주마다 투여한다. (총 연구기간: 2018년 12월 21일 ~ 2020년 12월 20일)

비소세포폐암

1. 연령 ≥ 만 18세.
2. 임상시험 개시 시점에 ECOG 수행 상태 ≤ 2 (부록 A 참조).
3. NSCLC의 병리학적으로 확인된 진단. 혼합 SCLC 조직학은 허용되지 않는다.
4. 표준 진료로서 pembrolizumab 투약에 반드시 적합해야 한다 (3차까지).
5. 다음의 임상검사실 수치로 정의한 적절한 골수 및 장기 기능을 지닌 자:
- 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
- 혈소판 ≥ 100 x 109/L
- 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL
- 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 기관의 정상 상한 (ULN) 또는 추정 GFR (측정하거나 Cockroft와 Gault 공식으로 계산) > 45ml/min.
- ALT 및 AST ≤ 3 x ULN (ALT 및 AST ≤ 5 x ULN은 간 전이가 존재할 경우 허용된다)
- 총 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5x ULN. 잘 기록된 길버트 증후군이 있는 자의 경우, 총 빌리루빈 ≤ 3x ULN이고 직접 빌리루빈은 정상 범위 이내
6. RECIST에 의한 완전 반응, 부분 반응 또는 임상시험 무작위 배정 시점에 pembrolizumab에 대한 베이스라인 총 종양 부담 (표적 병변) 대비 >5%이지만 < 30% 감소할 경우 안정 병변이 반드시 입증되었어야 한다.
7. 임상시험계획서에서 지정한 투약을 시작하기 전에 적어도 6개월간 pembrolizumab 투약을 반드시 받았어야 한다.
8. 가임기 시험대상자는 임상시험 참여에 앞서 적절한 피임법 (예: 호르몬 또는 차단식 피임법; 금욕)을 사용할 것에 반드시 동의해야 한다. 여성 또는 여성의 파트너가 이 임상시험에 참여하고 있는 동안 임신을 하거나 임신한 것으로 의심된다면, 시험자에게 즉시 알려야 한다.
9. 시험대상자 또는 법적 대리인은 본 임상시험의 실험적 성격을 이해하고, 임상시험 관련 절차를 받기 전에 독립적인 윤리위원회/임상시험 심사위원회에서 승인한 서면 시험대상자 동의서에 반드시 서명해야 한다.

1. 무작위 배정 전 6개월 이내에 항암 화학요법을 받은 자
2. irRECIST로 평가하여 pembrolizumab에 질병의 진행.
3. 비-뇌 전이에 대해 임상시험 2주 이내에 선행 방사선요법 또는 감마 나이프. 시험대상자는 모든 방사선 관련 독성으로부터 반드시 회복되었어야 한다.
4. 활성/치료되지 않은 뇌 전이. 임상시험용 의약품의 최초 투여 전 4주 이내에 실시한 전뇌 방사선 또는 감마 나이프 방사선 수술. 이전에 치료된 뇌 전이는 스테로이드를 요하지 않고 방사선 요법 완료로부터 적어도 4주 후에 영상에서 안정적이라면 허용된다.
5. 종양 반응 상태에 상관 없이 연수막 침범.
6. FDA에서 승인한 표적 요법에 민감한 것으로 알려진 돌연변이가 있는 종양.
7. 치료-관련 이상반응을 관리하기 위해 4주 넘게 pembrolizumab을 중지한 자.
8. 뇌 전이를 관리하기 위해 고용량 전신 코르티코스테로이드를 현재 투여 받고 있거나 임상시험용 의약품을 시작하기 전 4주 이내에 투여 받은 자, 또는 그러한 치료의 부작용으로부터 완전히 회복되지 않은 자. 기타 만성 질환 (예: COPD)의 관리를 위해 적어도 6개월 동안 저용량 prednisone (1일 1회 10mg 또는 그 미만)을 투여 중인 자는 허용된다. 내분비 대체를 위한 스테로이드 또는 약물 알레르기, 항구토 등과 같이 보조 약물로서 선행 4주 기간 동안 단기 과정의 스테로이드 투여는 허용된다.
9. 임상시험을 시작하기 전 14일 이내에 대수술을 받은 자.
10. 임상적으로 중대한 활성 감염 또는 기타 중대하고 조절되지 않는 의학적 상태.
11. 임신 또는 수유 중인 여성.
12. 시험자가 판단하기에 시험대상자가 임상시험용 의약품을 투여 받기에 부적합하다고 여겨지는 모든 상태.
13. 임상시험계획서 요건을 준수할 의사가 없거나 능력이 없는 자

12주마다 투여된 펨브롤리주맙과 비교하여 3주마다 투여된 펨브롤리주맙의 1년 무진행 생존율

펨브롤리주맙 투약의 시작으로부터 12개월(+/-주)

두 투약군 간에 전체 생존

전체 생존은 등록과 무슨 이유로든 사망 사이의 개월 수로 정의