(1) 목적
스타틴 단독요법으로 LDL-C는 적절히 조절되나, 중성지방(TG) 수치가 조절되지 않는 심혈관 질환 동반 이상지질혈증 환자에게 엘시온과립(대시호탕 엑스과립) 또는 오마코연질캡슐을 12주간 투여하여 베이스라인대비 12주 째 중성지방(TG) 변화율(%)과 안전성을 평가하고자 함.

(2) 배경
고지혈증 치료에는 식이요법, 운동요법 등이 권고되지만, 대부분 약물치료에 의존하여 고지혈증 환자의 90%가 스타틴계 약물로 치료를 시작하면서 LDL수치 저하에 초점이 맞춰져 있는 상황이다. Ÿ기존 LDL-콜레스테롤을 낮추는 스타틴계 약물 단독 치료의 한계로 HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 치료하는 제제와의 복합처방이 필요하며, 스타틴/에제티미브 복합약제 혹은 스타틴/피브레이트, 스타틴/오메가-3 혼합요법 등 복합제 개발이 중요한 이슈가 되고 있다. 외국, 특히 일본의 경우 한약제재를 이용한 고지혈증 치료가 이루어지고 있으나 국내의 경우 효능이 검증되지 않은 건강보조식품 등을 제외하고는 고지혈증 치료 한약제제는 전무한 상황이다. 대시호탕은 콜레스테롤 대사에 주요 역할을 하는 유전자 발현을 증가시키며, 고지혈증 환자에서 스타틴의 효과를 더욱 증대시킬 수 있을 것으로 기대됨.

①시험약
-대시호탕: 한풍제약 대시호탕 내복용 산제. 
-대조약 : 현재 중성지방혈증 치료를 위해 사용중인 건일제약 오마코 캡슐 투여.
②투여 기간: 
-대시호탕: 하루 3회, 12주간 
-대조약 : 하루 2회, 12주간
③임상시험군에 따른 시험약 투여 종류
-대시호탕군
-대조군
④복용 방법: 
-시험약 : 엑기스 형태로 대시호탕의 경우 1회 3g씩 물에 녹여 하루 3회, 식전 또는 식간에 복용.
-대조약 : 캡슐 형태로 1회 1000mg씩 물과 함께 하루 2회 식후 30분에 복용.
⑤공개연구: 연구자 및 시험자 모두에게 공개된 형태로 연구가 진행됨.

상세내용

엘시온과립 (대시호탕엑스 과립)
①성분 및 함량 : 이 약 3g중 Bupleurum Root Ext. Powder　시호엑스산　2.67g, Jujube Ext. Powder　대추엑스산　1.67g, Peony Root Ext. Powder　백작약엑스산　3.33g, Pinellia Tuber Ext. Powder　반하엑스산　1.33g, Poncirus Fruit Ext. Powder　지실엑스산　2g, Raw Ginger Ext. Powder　생강엑스산　0.47g, Rhubarb Ext. Powder　대황엑스산　2.67g, Scutellaria Root Ext. Powder　황금엑스산　3.33g 
②명 칭 : 시험약 - 대시호탕 3g (한풍제약)
③제 형 : 시험약 - 내복용 산제
④용법 및 용량 : 성인 1일 3회, 식전 또는 식간에 복용 → 총 12주 간 복용

상세내용

대조약: 오마코 (오메가-3 지방산)
①성분 및 함량 : 이 약 1 캡슐당 오메가-3 지방산 1,000mg 함유
②명 칭 및 제조사 : 오마코 1000mg (건일제약)
③제 형 : 연질캡슐
④용법 및 용량 : 성인 1회 1정씩 1일 2회, 아침, 저녁 식후에 복용

이상지질혈증

1)	만 19세 이상 - 70세 미만 성인
2)	2개월 이상의 스타틴 치료에 의해 LDL-C 수치가 안정적으로* 조절되지만, 중성지방 (TG) 수치가 200 mg/dL 이상 500 mg/dL 미만인 환자 
3)	심혈관 고위험 환자 
가)	확립된 심혈관질환자 (이전의 심근경색증, 협심증, 관상동맥 중재시술, 뇌졸중, 관상동맥 및 경동맥의 영상검사 상 50% 이상의 협착)
나)	당뇨병
다)	확립된 말초동맥질환, 복부대동맥류 
라)	관상동맥질환 상응하는 위험도. 즉, 10년 위험도 20% 초과이면서 위험요인 2개 이상인 경우** 
4)	임상시험에 대해 충분히 이해하고 임상시험 참여에 자발적으로 서면 동의한 자

* 안정적인 LDL 콜레스테롤의 기준은 National Cholesterol Education Program (NCEP) ATP III (2001) 에 의거하여 위험도 별 LDL-C 목표치로 조절되는 자. 즉, 관상동맥질환 또는 그에 상응하는 위험환자 < 100mg/dL, 당뇨병 < 100 mg/dL. 
** 라)항은 National Cholesterol Education Program (NCEP) ATP III (2001) 에 의거하여 흡연, 고혈압(수축기 혈압 ≥ 140mmHg 또는 이완기 혈압 ≥ 90mmHg 또는 항고혈압제 복용), HDL-C < 40mg/dL, 관상동맥질환의 가족력 (남자 1도 근친에서 관상동맥질환 < 55세, 여자 1도 근친에서 관상동맥질환 < 65세), 연령(남자 ≥ 45세, 여자 ≥ 55세), ※ HDL-C ≥ 60mg/dL 은 “음성(negative)” 위험인자로, 위험인자 전체 숫자(Point total)에서 1을 빼도록 한다.

1)	약물의 구성성분 및 유사계열에 과민증 또는 알러지력의 기왕력이 있는 자
2)	다음의 병력 또는 수술력/시술력이 확인된 자 
: 12주 이내 불안정성 협심증, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 질환, 관상동맥 우회술, 관상동맥중재술
: 5년 이내 악성 종양
: 위장관계 수술 경험이 있거나 위장관 장애 등으로 약물 흡수 장애를 가지고 있는 자
3)	다음의 질환 및 실험실적 검사 이상을 동반한 자
: 조절되지 않는 고혈압(SBP ≥ 180mmHg 또는 DBP ≥ 110mmHg)
: 조절되지 않는 당뇨병(HbA1c ≥ 9%)
: AST 또는 ALT ≥ 2 x UNL
: 신기능 장애(Creatinine clearance < 30mL/min) 또는 Creatinine ≥ 2 x UNL
: Creatine kinase (CK) > 2 UNL 또는 근육병증이나 횡문근융해증 병력이 있는 자 
: 췌장염 
4)	관찰 기간 동안 병용금기약물을 투여하였거나 병용금기약물의 투여가 불가피하다고 판단된 자
5)	임부 및 수유부
6)	피임에 동의하지 않는 환자
7)	조절되지 않은 갑상선 기능 이상자 (TSH > 1.5 UNL)
8)	다른 임상시험용의약품 복용한자 3개월 미만인 환자
9)	약물 또는 알콜 남용 병력이 있는 환자
10)	임상시험용의약품 구성성분에 과민성이 있는 자
11)	시험 참여 전 지질수치에 영향을 줄 수 있는 치료를 받은 자 (다음과 같은 약물을 8주이내에 복용하고 있는 자는 연구에 참여할 수 없음. HMG CoA reductase inhibitors, Ezetimibe, Fibrates (fibric acid derivatives): Bezafibrate, fenofibrate, gemfibrozil, 담즙산 결합제, Nicotinic acid (niacin) 및 유도체)
12)	기타 시험자가 판단하기에 연구 참여에 부적합한 것으로 판단되는 자

유효성 : 대시호탕 투여군에서의 TG의 변화값, TG, TC, LDL-C, HDL-C, Apo A-I, Apo B의 변화율(%), Baseline 검사와 종료시의 [LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, Non-HDL-C/HDL-C, Apo B/Apo A-I] 비율의 변화율 (%), EndoPAT(혈관내피검사)의 변화치와 대조군의 변화치 비교

Baseline 검사와 종료 시

안전성 : 간기능 검사(GOT, GPT, GGT) 및 신기능 검사(BUN, Cr)수치 변화에 대해서는 정규분포여부에 따라 t-test 혹은 the Wilcoxon rank sum test을 사용하여 분석하여 각 임상실험실 검사 수치의 정상치 이상에서의 유의한 변화가 관찰될 때 또는 대조군과 대시호탕군에서의 이상반응 및 중대한 이상반응의 발생빈도에 대해 Chi-square test 혹은 Fisher's exact test를 사용하여 분석하여 유의한 차이가 관찰될 시 안전성 이상으로 판정

시험 전과 시험 후

없음

해당 없음

총 50명의 환자가 스크리닝에 포함되었고 이 중 Baseline triglyceride 값이 200mg/dL 미만으로 확인되어, inclusion criteria를 만족하지 못하는 환자 6명과 연구 참여를 철회한 환자 1명을 제외하고 21명이 오마코 군, 22명이 대시호탕 군으로 무작위 배정되었다. 오마코 군으로 배정된 환자 중 1명이 무작위 배정 후 연구 참여를 철회하여 최종적으로 각각 20명, 22명의 환자를 대상으로 분석을 시행하였다.
오마코 군 환자의 Baseline TG level은 평균 294.45mg/dL, 대시호탕 군에서는 288.73mg/dL로 양 군의 유의한 차이는 없었다. 
본 연구의 1차 평가 변수였던 Baseline 대비 투여 12주 째 중성지방의 변화율은 오마코 군에서 -27.560%, 대시호탕 군에서 -22.495%로 확인되었으며, 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 확인되었다 (p=0.575). 2차 평가 변수였던 non HDL-C의 변화율은 오마코 군과 대시호탕 군에서 각각 -7.497%, -3.759%였고 마찬가지로 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 확인되었다 (p=0.539). Total cholesterol, LDL-C, HDL-C 및 Apo A1, Apo B, Remnant cholesterol 변화율 역시 양 군의 유의한 차이는 없었다.