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진행성 담도암 환자에 대한 건강한 타인 혈액 유래 자연살해세포 (SMT-NK주)와 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab) 병용요법의 안전성, 내약성 및 항종양활성 평가를 위한 다기관, 공개, 제 1/2a 상 임상시험

상태 등록

  • 최초제출일

    2019/08/29

  • 검토/등록일

    2019/10/15

  • 최종갱신일

    2022/06/22

CRIS 필수등록항목입니다.

WHO ICTRP (International Clinical Trial Registry Platform)에서 요구하는 필수등록항목입니다.

  • 1. 연구개요

    연구개요 - CRIS등록번호, 연구고유번호, 요약제목, 연구제목, 연구약어명, 식약처규제연구, IND/IDE Protocol 여부, 타등록시스템 등록여부, 임상연구 요양급여적용 신청 여부
    CRIS등록번호 KCT0004324
    연구고유번호 SNK-SIT-02
    요약제목 진행성 담도암환자에 대한 동종유래 자연살해세포와 펨브롤리주맙 병용요법
    연구제목 진행성 담도암 환자에 대한 건강한 타인 혈액 유래 자연살해세포 (SMT-NK주)와 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab) 병용요법의 안전성, 내약성 및 항종양활성 평가를 위한 다기관, 공개, 제 1/2a 상 임상시험
    연구약어명
    식약처규제연구 예(Yes)
    IND/IDE Protocol 여부 예(Yes)
    타등록시스템 등록여부 예(Yes)
    타등록시스템/등록번호
    임상연구 요양급여 적용 신청 여부 해당연구 아님(Not applicable)
  • 2. 임상연구윤리심의

    임상연구윤리심의 - 승인상태, 승인번호, 승인일, 위원회정보, 자료모니터링위원회로 구성된 임상연구윤리심의
    승인상태 제출 후 승인(Submitted approval)
    승인번호 4-2019-0646
    승인일 2019-08-28
    위원회명 연세대학교의과대학세브란스병원 연구심의위원회
    위원회주소 서울시 서대문구 연세로 50-1
    위원회 전화번호 02-2228-0435
    자료모니터링위원회 아니오(No)
  • 3. 연구자

    연구자정보 - 연구책임자 성명, 직위, 기관명, 연구실무담당자 성명, 직위, 기관명, 등록관리자 성명, 직위, 기관명
    연구책임자
    성명 박승우
    직위 교수
    전화번호 02-2228-1964
    기관명 연세대학교
    주소 서울특별시 서대문구 연세로 50-1
    연구실무담당자
    성명 임정민
    직위 이사
    전화번호 02-6297-0520
    기관명 (주)에스엠티바이오
    주소 금천구 가산디지털1로 181 가산w센터 311호
    등록관리자
    성명 임정민
    직위 이사
    전화번호 02-6297-0520
    기관명 (주)에스엠티바이오
    주소 금천구 가산디지털1로 181 가산w센터 311호
  • 4. 연구현황

    연구현황 정보 - 연구참여기관, 전체연구모집현황, 첫 연구대상자 등록일, 목표대상자 수, 자료수집종료일, 연구종료일, 참여기관 기관명, 참여기관 연구모집현황, 참여기관 첫 연구대상자 등록일, 참여기관 첫 연구대상자 등록여부
    연구참여기관 다기관 기관수 : 3
    전체연구모집현황 연구종결(Completed)
    첫 연구대상자 등록일 2019-12-03 실제등록(Actual)
    목표대상자 수 40 명
    자료수집종료일 2021-06-08 , 실제등록(Actual)
    연구종료일 2021-09-30 , 실제등록(Actual)
    참여기관별 연구진행현황 1
    기관명 학교법인연세대학교의과대학세브란스병원
    연구모집현황 연구종결(Completed)
    첫 연구대상자 등록일 2019-12-03 , 실제등록(Actual)
    참여기관별 연구진행현황 2
    기관명 연세대학교의과대학 강남세브란스병원
    연구모집현황 연구종결(Completed)
    첫 연구대상자 등록일 2019-12-10 , 실제등록(Actual)
    참여기관별 연구진행현황 3
    기관명 의료법인 길의료재단 길병원
    연구모집현황 연구철회(Withdrawn) 연구철회사유 : 대상자모집이 안되어 연구중단처리함
    첫 연구대상자 등록일 2019-08-12 , 실제등록(Actual)
  • 5. 연구비지원기관

    연구비지원기관 정보 - 연구비지원기관 기관명, 기관종류, 연구과제번호
    1. 연구비지원기관
    기관명 (주)에스엠티바이오
    기관종류 연구소 (Research Institute)
    연구과제번호 SNK-SIT-02
  • 6. 연구책임기관

    연구비지원기관 정보 - 연구책임기관 기관명, 연구책임기관 기관종류
    1. 연구책임기관
    기관명 (주)에스엠티바이오
    기관종류 연구소 (Research Institute)
  • 7. 연구요약

    연구요약 정보
    연구요약
    담도암은 담도에 발생하는 담관암과 담낭에 발생하는 담낭암을 통칭한다. 인체암 중에서 가장 예후가 불량한 암의 하나로, 5년 생존율이 30%에 미치지 못하며 장기생존은 대부분 검진에 의한 조기 발견에 의해 가능하지만 진행된 암종은 5년 생존율이 3% 이내인 난치성 암종이다.2016년 한국의 담도암의 발생자 수는 6,685명으로 인구 10만명 당 13.1명이며 전체암의 2.9%를 차지한다. 담도암은 조기발견이 어려워 다수가 진행된 상태에서 발견되어 항암화학요법에만 전적으로 의존하는 비율이 50%를 상회하고 있으며 1차 항암화학요법인 Gemcitabine기반의 치료는 반응율이 30% 전후에 머무르고 있어 항암치료로 인한 생존율 향상에 큰 도움이 되지 못하며 다른 대안의 치료가 없어 담도암 환자들의 치료에 대한 대안이 필요한 상황이다. 
    
    자연살해세포는 세포독성을 지닌 선천성 면역세포로 CD56과 CD16의 발현으로 구분되며 CD56brightCD16-과 CD56dimCD16+ 의 두 가지 subtype으로 분류된다. CD56brightCD16-은 interferon-, tumor necrosis factor-와 같은 많은 양의 cytokine을 분비하며 CD56dimCD16+은 퍼포린과 그랜자임을 분비하는 높은 세포독성을 지닌 NK세포군으로 정의된다.
    한국을 포함한 많은 곳에서 자연살해세포를 사용한 다양한 암종에 대한 암치료제에 대한 연구가 진행되고 있다.자연살해세포의 임상적 적용은 환자,환자 가족 심지어는 타인의 혈액으로부터 분리 배양한 것을 환자에게 주입하게 된다.
    이는 환자의 면역기능을 향상시키면서 암세포를 제거할 수 있는 효과를 기대할 수 있다.하지만 담도암과 같은 고형암에 대한 NK세포치료의 제한점은 자연살해세포가 약 20%의 종양 침투력만을 보여주고 있다는 점이 한계이다. 이러한 점은 환자에게 투여한 자연살해세포의 몸 안에서의 희석효과와 더불어 담도암 환자의 암세포 파괴력을 약화시키는 결과를 초래할 수 있다.
    
    최근 시험자료에 의하면 자연살해세포도 T세포와 마찬가지로 PD-1을 발현하고 있는 것으로 밝혀졌는데 특히 건강한 사람보다 암환자에게서의 PD-1의 발현이 더욱 높은 것으로 밝혀졌다. 소화기암을 대상으로 한 이 연구결과는 따라서 PD-1을 blocking시킬 경우 자연살해세포의 항암활성도를 높일 수 있는 전략으로 사용될 수 있음을 말해주고 있다.따라서, 펨브롤리주맙과 같은 면역관문억제제와 함께 병용투여요법을 사용하게 될 때 자연살해세포의 항암활성도를 끌어 올릴 수 있다고 판단되나 자연살해세포와의 병용 임상은 아직 전무한 상황이다.
  • 8. 연구설계

    연구설계 정보 - 연구종류, 연구목적, 임상시험단계, 중재모형, 눈가림, 눈가림 대상자, 배정, 중재종류, 중재상세설명, 중재군 수, 중재군명, 중재군 목표대상자 수, 중재군 유형, 중재군 상세내용
    연구종류 중재연구(Interventional Study)
    연구목적
    치료(Treatment)
    임상시험단계 Phase1/Phase2
    중재모형 단일군(Single Group)  
    눈가림 사용안함(Open)
    배정 해당사항없음(Not Applicable)
    중재종류 생물학적제제/백신(Biological/Vaccine), 줄기세포를 제외한 생물학적제제/백신(Non-Stem Cell)  
    중재상세설명
    Phase 1
    •SMT-NK주(자연살해세포):3*10^6cells/kg,총 6 회 (1 주에 1 회, 2 주 투여 후 1 주 휴약, 총 3 Cycles)
    •Pembrolizumab:200mg,총 3 회 (3 주 간격),정맥내 투여
    Phase 2a
    •SMT-NK주(자연살해세포):총 18 회 (1 주에 1 회, 2 주 투여 후 1 주 휴약, 총 9 Cycles)
    •Pembrolizumab: 200mg, 총9회 (3 주 간격),정맥내 투여
    
    cycle : 3 주(SMT-NK 주는 주1 회 2주간,펨브롤리주맙 주1 회 3주 중 첫번째 주에만 SMT-NK주와 함께 투여)를 1 cycle 로 정의
    중재군 수 1
    중재군 1

    중재군명

    SMT-NK주/Pembrolizumab

    목표대상자 수

    40 명

    중재군유형

    시험군(Experimental)

    상세내용

    Phase 1
    •SMT-NK주(자연살해세포):3*10^6cells/kg,총 6 회 (1 주에 1 회, 2 주 투여 후 1 주 휴약, 총 3 Cycles)
    •Pembrolizumab:200mg,총 3 회 (3 주 간격),정맥내 투여
    Phase 2a
    •SMT-NK주(자연살해세포):총 18 회 (1 주에 1 회, 2 주 투여 후 1 주 휴약, 총 9 Cycles)
    •Pembrolizumab: 200mg, 총9회 (3 주 간격),정맥내 투여
    
    cycle : 3 주(SMT-NK 주는 주1 회 2주간,펨브롤리주맙 주1 회 3주 중 첫번째 주에만 SMT-NK주와 함께 투여)를 1 cycle 로 정의
  • 9. 대상자선정기준

    대상자선정기준 정보 - 연구대상 상태/질환, 희귀질환 여부, 대상자 포함기준 성별, 대상자 포함기준 연령, 대상자 포함기준 내용, 대상자 제외기준, 건강인 참여 여부
    연구대상 상태 / 질환

    질환분류

    (C00-D48)Neoplasms (C00-D48)신생물
    (C24.9)Malignant neoplasm of biliary tract, unspecified (C24.9)상세불명의 담도의 악성 신생물 
    병리학적으로 진단된 절제불가능 진행성 *담도암 환자 중 항암치료에 대한 불응성 및 항암치료의 심각한 부작용으로 인하여 항암치료를 진행하기 어려운 담도암 환자
    *담도암: 담낭암 및 담관암을 대상 질환으로 하며, 바터팽대부암은 제외한다.
    희귀질환 여부 아니오(No)
    대상자 포함기준

    성별

    둘다(Both)

    연령

    19세(Year)~No Limit
    1) 시험에 앞서, 시험의 목적, 내용, 임상시험용 의약품의 특징 등에 대해 시험 담당자로부터 충분히 설명을 듣고 서면동의서에 본인 또는 보호자나 법정대리인이 서명한 시험대상자
    2) 만 19 세 이상
    3) 병리학적 검사에서 선암으로 확진 된 진행성 담도암 환자
    4) ECOG 일상수행능력 (ECOG-PS) ≤2
    5) 생존기간이 적어도 3 개월 이상으로 예상되는 자
    6) 혈액검사, 신기능 및 간기능 검사에서 아래 조건을 만족하는 자: 스크리닝 기간 동안 재평가가 가능하다.
    - 절대호중구수(ANC) ≥ 1,500/μL
    - 혈색소(Hemoglobin) ≥ 10 g/dL
    - 혈소판수(PLT)> 100,000/μL
    - BUN 및 혈청 Creatinine ≤ 1.5 x 정상 상한치(ULN)
    - AST 및 ALT ≤ 2.5 x 정상상한치(ULN)
    - Bilirubin ≤ 3mg/L
    7) 시험대상자의 가족 또는 건강한 타인 혈액 공여 및 타인 혈액에서 분리 배양한 자연살해세포 치료에 동의한자
    8) 임신반응검사에서 음성을 나타내며 2 가지 피임법 사용에 동의한 자
    - 임신반응 검사는 첫 번째 임상시험용 의약품 투여 예정일 전 72 시간 내에 시행하는 것으로 함
    - 피임기간은 마지막 펨브롤리주맙 투여 후 6 개월까지임
    9) 아래의 검사 중 하나 이상의 조건을 만족하는 환자
    ① 종양 PD-L1 발현이 복합양성점수(CPS, Combined Positive Score) 1(%) 인 환자
    *CPS = (number of PD-L1 positive tumor cells, lymphocytes, macrophage)/ (total number of viable tumor cells) X 100
    *면역조직화학염색법: IHC 22C3 pharmDx 검사
    ② MSI-H 또는 dMMR 검사결과 양성인 환자
    - PCR 법에 의하여 분석한 *MSI-high 양성 종양 또는,
    - 면역조직화학염색에 의하여 분석한 **dMMR 양성 종양
    * MSI-H 는 PCR 법으로 측정하며 5 개의 microsatellite marker 에 대한 PCR 에서 2 개 이상의 불안정 마커가 발견 시 양성으로 판독
    ** dMMR 은 면역조직화학염색으로 분석하며 MLH1, MSH2, MSH6 및 PMS2 에 대한 염색에서 하나 이상의 유전자 발견이 소실되었을 때 양성으로 판독
    대상자 제외기준
    1) 면역요법에 의해 악화될 수 있는 면역결핍 또는 자가 면역질환(예: 류마티스 관절염, 전신성
    홍반성 낭창, 혈관염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성대장염, 청소년기 발생 인슐린 의존성
    당뇨병 등)의 병력이 있는 자
    2) 확진 된 면역결핍증 환자 혹은 전신적 스테로이드요법을 받고 있는 환자
    3) 면역결핍과 연관된 폐렴, 대장염, 간염, 신장염, 내분비질환 (뇌하수체염, 갑상선 기능 장애,
    Type 1 당뇨 등)이 있는 환자
    4) 시험시작 전 5 년 이내에 다른 악성 종양의 병력이 있는 자
    5) 시험시작 전 전신적 항 신생혈관치료(anti-angiogenic agent) 경험이 있는 자
    6) 항암치료를 받은 자 중 4 주가 지나지 아니한 자
    7) 명백한 심근부전 또는 조절되지 않는 동맥성 고혈압이 있는 자
    8) 시험자에 의해 심각한 알러지의 병력이 있다고 판단된 자
    9) 시험자에 의해 심각한 정신질환이 있다고 판단된 자
    10) 임부, 수유부 또는 시험기간 중 임신하고자 하는 의도를 가진 여성
    11) 시험시작 전(동의서 서명일 기준) 4 주 이내에 다른 임상시험에 참여하였던 자
    12) 펨브롤리주맙 및 다른 항 PD-1/PD-L1 제제 투여력이 있는자
    13) 자연살해세포 제제 투여력이 있는 자
    14) 임상시험등록 4 주이상 먼저 투여한 제제로 인한 이상반응이 해결되지 않은 환자
    15) 중추신경계 전이 및 암종 수막염의 병력이 있는 환자
    16) 간질성 폐질환(non-infectious pneumonia)의 병력이 있는 환자
    17) 전신적 치료를 요하는 활동성 감염이 있는 환자
    18) 인간면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus) 감염의 병력이 있는 환자
    19) 활동성 B 형, C 형 간염 및 활동성 결핵의 병력이 있는 환자
    20) 첫 번째 임상시험용 의약품 투여 예정일을 기준으로 생백신 투여를 받은 지 4 주가 지나지 아니한 환자
    21) 펨브롤리주맙 첨가제에 과민반응이 있는 환자
    건강인 참여 여부 아니오(No)
  • 10. 결과변수

    결과변수 정보 - 주요결과변수 유형, 주요결과변수 평가항목, 주요결과변수 평가시기, 보조결과변수 평가항목, 보조결과변수 평가시기
    주요결과변수 유형 안전성/유효성(Safety/Efficacy)
    주요결과변수 1
    평가항목
    Phase 1: SMT-NK 주/펨브롤리주맙 병용투여에 대한 DLT (Dose Limiting Toxicity)평가
    평가시기
    Baseline애서부터 9주차까지
    주요결과변수 2
    평가항목
    Phase 2a:객관적 반응률
    평가시기
    Baseline애서부터 27주차까지
    보조결과변수 1
    평가항목
    종양진행까지의 시간,독성,삶의 질
    평가시기
    Baseline애서부터 27주차까지
  • 11. 연구결과 및 발표

    연구결과 및 발표 정보 - 연구결과 등록유형, 최종 연구대상자 수, 논문게재건수, 논문, 결과 업로드, 연구결과 등록일, 프로토콜 URL 또는 파일 업로드, 결과요약 등
    연구결과 등록유형 아니오(No)
  • 12. 연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터)

    연구데이터 공유(익명화된 연구대상자 데이터) 계획
    연구데이터 공유 계획 아니오(No)
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