1차 목적: 주요 병리학적 관해율 (major pathologic response)
정의: nivolumab을 한 차례라도 투여 받고 식도암에 대한 근치적 수술을 받은 환자를 대상으로, 그 대상자의 병리 조직 검사상 살아있는 암세포 (viable cancer cells)가 전체 조직에서 10% 이내로만 존재하는 대상자의 분율
2차 목적: 
 -객관적 반응율 (RECIST 기준)
 -PET-CT 반응율
 -무진행 생존기간
 -전체 생존기간 
 -안전성
 -탐색적 분석
  1) PD-L1의 발현 시험약의 치료의 효과 예측 (필수)
  2) 유전체 정보가 치료의 효과를 예측 (선택)
 
지난 10여년간 다양한 연구를 통하여, 식도암 환자에서 수술 전 세포독성항암치료 혹은 동시항암방사선치료의 생존기간 연장 효과는 증명이 되고 있다. 그리고, 최근 수술이 불가능한 진행성 식도암 환자에서 면역관문 억제제는 17-30%의 객관적 반응율을 보여줌으로써, 그 효과가 기대되고 있다.
또한 최근 연구에서 20명의 비소세포성 폐암 환자에서 면역관문 억제제인 nivolumab (PD-1 inhibitor)을 수술 전 요법으로 사용하였을 때 (2주 간격 2회, 총 4주), 단 2명에서만 chest CT상 객관적 반응율을 보였으나 실제 수술 조직 검사를 확인하였을 때, 총 9명의 환자에서 90% 이상의 암세포가 괴사를 보이는 놀라운 결과를 보여주었다 (주요 병리학적 반응율 = 45%). 본 연구에서 놀라운 점은 CT상 병의 크기가 커지는 것처럼 보였던 종양에서도 병리 조직 검사에서는 그 크기의 증가가 종양의 증가가 아닌 면역세포의 침윤과 함께 종양의 괴사때문이었다는 것이 확인된 점이다. 이는 다른 세포독성항암치료나 방사선치료에서와 다른 면역항암치료에서 보이는 특이한 점이다. 또한, 45%의 주요 병리학적 관해율은 수술이 불가능한 전이성/진행성 비소세포성 폐암에서 보였던 치료 반응율보다 훨씬 높은 반응율로서, 덜 진행된 병기에서 면역관문억제제의 효과가 좋을 수 있음을 시사하였다. 따라서 본 연구자는 수술 가능한 편평상피세포 식도암을 대상으로 수술 전 nivolumab 치료의 유용성을 확인하는 임상연구를 진행하고자 한다.

CROSS 연구를 통해서 임상 병기 T2-T4N0 혹은 N1편평상피세포 혹은 선암 식도암에서 동시 항암방사선 치료 (neoadjuvant concurrent chemoradiotherpay: CCRT)후 수술을 하는 것이 바로 수술을 하는 것보다 의미있는 생존 기간의 연장을 획득할 수 있음이 확인되었다. 또한 중국에서 시행된 연구에서는, 약 450명 이상의 국소 진행성 (T4N0 혹은 T1-4N1) 편평상피세포 식도암을 대상으로 neoadjuvant CCRT의 유용성이 다시 한 번 확인되었다. 그러나, 프랑스에서 시행된 연구에서는 앞서 연구에서의 환자 군보다 낮은 병기인 stage I/II 식도암만을 대상으로 neoadjuvant CCRT후 수술 한 군과 바로 수술한 군을 비교하였을 때, 두 군간의 생존기간의 차이를 보이지 못하였다. 특히 림프절 전이가 없는 군에서는 바로 수술하는 것이 전체 생존기간의 면에서 보다 바람직한 것과 같은 결과를 보여 주었다 (neoadjuvant CCRT군에 대한 hazard ratio >1.0). 
이 상의 결과를 보면, 아직 T2N0, T3N0 식도암에서는 수술 전 동시항암방사선치료 요법의 효과가 확립되지 않은 상황으로 새로운 치료 방법이 필요한 상황이다. 현재 본 연구기관이 삼성서울병원에서는 이와 같은 T2-T3N0 병기의 식도암 환자에 대해서는 동시항암방사선치료 없이 수술이 시행 되어지고 있다. 그러나, 흉부외과 의사의 수술 스케줄 상, 수술 시행 일은 치료 방법으로 수술을 할 것으로 결정되고 약 6-7주 후에 시행되고 있다. 이 기간 동안 식도암으로 진단 받은 환자는 다른 치료 없이 기다려야 하는 상황으로, 본 연구에서는 이 기간동안 nivolumab 치료를 시행하여 병의 진행을 막을 뿐만 아니라 종양의 병리학적 관해를 유발하여 생존기간을 늘릴 수 있을 지 확인하려고 한다.
본 연구는 탐색적 연구로서, 약 20명의 소규모의 대상자를 대상으로 주요 병리학적 관해율 (major pathologic response rate)을 바탕으로 수술 전 nivolumab 치료의 유용성을 판단할 예정이다.

등록된 대상자는 2주 간격으로 임상연구 약제 니볼루맙(240 mg)을 3회 투여 받는다.

상세내용

-등록된 대상자는 2주 간격으로 임상연구 약제 nivolumab을 3회 투여 받는다. 3회 투여 후 PET-CT를 찍어서 종양의 반응과 함께 임상연구 과정 동안 병의 악화 (새로운 원격전이)가 있는지 확인한다.
-임상 약제 투여 종료 약 2-3주 후 근치적 수술을 시행한다.
주요 병리학적 관해 (major pathologic response)의 여부에 따라 보조적 치료 방법이 결정된다. 주요 병리학적 관해를 도달한 대상자에 대해서는 수술 3-8주 후에 추가적으로 2주 간격으로 nivolumab #2 치료를 시행한다. 주요 병리학적 관해에 도달하지 못한 대상자에 대해서는 T2N0 이상의 수술 병기를 보이는 환자에 대해서 3주 간격으로 2회의 5FU/cisplatin (4000 mg/m2 over D1-4, 60 mg/m2 D1)치료를 받는다. 5FU/cisplatin 투약은 임상에서 시행되는 표준치료 guideline에 따라 진행한다. 완전 절제가 되지 않은 환자에 대해서는 연구자가 판단하여 적절한 치료를 시행한다.

T2-T3N0 편평상피세포 식도암을 대상으로 한다

선정 기준 
1.조직학적으로 확진된 편평상피세포 식도암
2.Chest CT와 PET-CT (+- 초음파 식도내시경)을 통해 진단된 임상병기 T2N0 혹은 T3N0인 식도암 (T2, T3는 AJCC cancer stage 8th edition을 바탕으로 각각 muscularis propria와 adventitia까지 종양이 침범한 것을 일컫는다)
3.이전에 식도암에 대해 수술, 방사선치료, 면역항암치료, 세포독성 항암치료 등을 받지 않았어야 한다
4.만 19세 이상의 환자
5.ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 전신수행도 0 혹은 1
6.가임 여성은 시험약 첫 투여 전 72 시간 내에 실시한 소변 또는 혈청 임신 검사에서 반드시 음성이어야 한다. 소변 검사에서 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우, 혈청 임신검사를 시행해야 한다. 
7.가임 여성의 경우 시험약 투여 후 180일 까지 2가지 이상의 피임법을 사용하여야 한다 (12개월 이상 무월경을 가진 폐경기 여성은 가임기가 아닌 것으로 간주)      
8.남성 피험자는 연구 치료 시작일부터 의 마지막 투여 후 180 일 까지 적절한 피임법을 사용하여야 한다. 
9.본 연구의 목적을 충분히 이해하고, 연구동의서에 서명을 함으로써 연구 참여에 동의하고, 예정된 추적조사와 독성 관리 절차에 순응할 수 있는 자
10.치료 시작 14일 이내의 검사에서 충분한 장기 및 골수 기능 확인된 자
 - Adequate organ function as evidenced by the following: Hb ≥ 8.0g/dl, Absolute neutrophil count ≥ 1.0 x 109/L total bilirubin ≤1.5 UNL except subjects Gilbert’s syndrome (≤3 X ULN); AST and/or ALT < 2.5 UNL; creatinine clearance ≥ 40 mL/min by the Cockcroft-Gault formula [male: weight (kg) x (140-age) / (72 x serum creatinine), female: weight (kg) x (140-age) x 0.85/(72 x serum creatinine)]

제외 기준 
1.시험약 투여 30일 이내에 생백신을 투여한 환자 (eg: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine). 독감 백신을 포함한 사백신 투여는 허용함 
2.다른 임상 연구에 등록된 환자 (단 관찰 연구는 상관 없음) 
3.식도절제술이 불가능하거나 수술을 거부하는 환자 
4.면억결핍증으로 진단 받았거나 시험약 투여 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 치료 (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent)를 요하거나 기타 면역억제제 치료를 받는 환자. 
5.등록 전 2년 이내에 추가적으로 진단된 암이 있음. 단, 근치 목적의 치료를 받은 피부의 기저세포암, 피부의 편평세포암, 제자리 자궁경부암 (carcinoma in situ uterine cervix cancer), 잘 분화된 갑상선암 (well differentiated papillary or follicular carcinoma), 근치적으로 절제 혹은 치료된 조기 위암 (early gastric cancer: 암이 점막 혹은 점막하층에 국한), 표재성방광암 (Ta, CIS;carcinoma in situ, T1), gleason점수 6점 이하의 전립선암은 등록 2년 이내에 진단/치료되었더라도 등록 가능하다. 
6.nivolumab 과 기타 다른 anti-PD-1, anti-PD-L1 agents에 grade 3 이상의 과민반응 혹은 면역관련 부작용이 있었던 환자. 
7.활동성 또는 이전에 문서화된 자가면역 질환이나 염증 질환 (염증성 장 질환 [예: 대장염 또는 크론병], 게실염 [게실증 제외], 전신 홍반 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군 [다발혈관염이 동반된 육아종증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등] 포함). 이 기준에 대한 예외는 다음과 같다: 
 - 백반증 또는 탈모증이 있는 환자 
 - 호르몬 대체 요법을 안정적으로 받고 있는 갑상선기능저하증 (예: 하시모토 증후군 이후) 환자 
 - 전신 요법이 필요하지 않는 만성 피부 질환 
 - 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자 
 - 과거 5 년 내에 활동성 질병이 없는 환자는 임상시험 의사와 협의 후에만 선정될 수 있다 
8.스테로이드 치료를 요하는 비감염성 폐렴의 기왕력이 있는 환자. 
9.활동성 감염으로 전신 치료를 요하는 환자. 
10.Human Immunodeficiency Virus (HIV) 환자. 
11.결핵 (임상적 평가에는 임상적 과거력, 신체검사 및 방사선학적 소견 그리고 현지 진료에 따른 TB 검사 등이 포함됨), C 형 간염 또는 사람 면역결핍 바이러스 (HIV 1/2 항체 양성) 등 활동성 감염. 단, C 형 간염 (HCV) 항체 양성 환자는 HCV RNA 에 대한 중합효소 연쇄 반응이 음성인 경우에만 적합하다. B 형 간염 (HBV 표면 항원 [HBsAg] 양성)이 있는 환자인 경우 항바이러스 제재로 virus가 잘 조절되고 있었다면 등록이 가능하다. 
12.연구대상자가 연구자의 판단에 따라 본 연구에 참여가 어렵다고 보고 환자가 연구진행절차, 제한 및 요구 사항에 대해 순응하지 않는 경우 
13.여성 환자가 임신 또는 모유 수유 중인 경우 또는 생식 능력이 있는 남성 또는 여성 환자가 스크리닝 시점부터 시험약 마지막 용량 투여 후 180 일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 경우.  

주요 병리학적 관해율

시험 종료 후

객관적 반응율 (RECIST 기준)

시험 종료 후

PET-CT 반응율

시험 종료 후

무진행 생존기간

시험 종료 후

전체 생존기간

시험 종료 후

안전성

시험 종료 후

탐색적분석

시험 종료 후