# 임상시험의 배경
BTK는 적응 면역 및 선천 면역 모두의 세포에서 중요한 세포 내 신호전달 매개체이다. 따라서, BTK 신호전달 억제제는 면역 시스템의 양쪽 가지를 표적으로 하는 이중 기전을 나타낸다. BTK는 CNS 소교세포를 포함하여 B림프구 및 골수 세포의 신호전달 경로를 억제한다. 이들 각각의 세포 유형은 MS의 병태생리학에 연관되어 있다. 더 나아가, BTK 신호전달은 항체 분비 혈장 세포로의 B세포의 성숙에 필수적이므로, BTK 억제는 세포 및 체액 면역을 조절할 수 있다. BTK 억제는 새로운 단백질이 끊임없이 합성되고 B세포가 고갈되지 않기 때문에 가역적이다. 마지막으로, SAR442168은 뇌 침투성이므로, 신경염증을 일으키는 항원 유도 B세포 활성화를 억제하고 뇌와 척수의 신경염증과 관련된 부적응 소교세포를 조절함으로써 두 가지 작용기전을 가질 가능성이 있다. 따라서 SAR442168은 현재 이용 가능한 MS 요법과 비교했을 때 더 우수한 유익성-위해성 비율을 나타낼 가능성이 있다.
 
# 임상시험의 목적: 
- 일차 목적
건강한 동아시아 남성 시험대상자들에서 평가하기 위함
• 단회 경구 투여 후 SAR442168의 내약성과 안전성. 
• 단회 경구 투여 후 SAR442168의 약물동태학적 매개변수. 

# 임상시험방법
시험대상자 투여군 배정 방법
제1일에 시험대상자를 무작위배정하기 전, 시험자 또는 대리인은 시험대상자가 모든 선정/제외 기준과 부합하는지 확인해야 한다. 각 시험대상자는 시험에 등록하는 순서와 일치하며 번호가 증가하는 순서로 식별 시험대상자 번호를 받게 된다. 총 18명의 시험대상자는 무작위배정되어 3개의 투여 기간을 순서대로 받게 된다. 시험대상자는 무작위배정되어 5:1의 비율로 SAR442168 또는 위약을 투여받는다. SAR442168군의 시험대상자 15명은 민족을 기준으로 일본인 5명, 중국인 5명, 한국인 5명으로 구성된다. 위약군의 시험대상자 3명은 각 민족당 1명의 시험대상자를 포함할 것이다. 
제1일에, 사노피가 생성한 무작위배정 목록에 따라 사전에 계획한 순서대로 시험대상자에게 무작위배정 번호가 배정된다. 시험대상자는 각 무작위배정 번호에 따라 다음과 같은 투여 순서를 각각 받게 된다. 각 시험대상자는 민족 별로 P1D1에서 각 투여 순서에 무작위배정된다. 

용량 증가 방법
용량 “n”에서 그 다음으로 높은 “n+1” 용량으로 진행하는 결정은 시험자의 예비 눈가림 안전성 보고서를 바탕으로 의뢰자와 시험자가 공동으로 내린다. 
• 18명의 시험대상자 중 최소 11명이 용량 수준 코호트 “n”에서 투여되어, 투여 후 최소 24시간 (제2일) 까지
이 결정에 대한 관련 데이터에는 최소한 AE, 일상적 실험실 검사, 12-유도 ECG, 혈압 및 HR이 포함되어야 한다. 
안전 목적을 위해, 특정 시험대상자에 대한 투여는 의뢰자와 시험자 간 상호 합의 후 다음 용량 수준이 투여되기 전에 눈가림 해제될 수도 있다.

시험대상자 투여군 배정 방법
제1일에 시험대상자를 무작위배정하기 전, 시험자 또는 대리인은 시험대상자가 모든 선정/제외 기준과 부합하는지 확인해야 한다. 각 시험대상자는 시험에 등록하는 순서와 일치하며 번호가 증가하는 순서로 식별 시험대상자 번호를 받게 된다. 총 18명의 시험대상자는 무작위배정되어 3개의 투여 기간을 순서대로 받게 된다. 시험대상자는 무작위배정되어 5:1의 비율로 SAR442168 또는 위약을 투여받는다. SAR442168군의 시험대상자 15명은 민족을 기준으로 일본인 5명, 중국인 5명, 한국인 5명으로 구성된다. 위약군의 시험대상자 3명은 각 민족당 1명의 시험대상자를 포함할 것이다. 
제1일에, 사노피가 생성한 무작위배정 목록에 따라 사전에 계획한 순서대로 시험대상자에게 무작위배정 번호가 배정된다. 시험대상자는 각 무작위배정 번호에 따라 다음과 같은 투여 순서를 각각 받게 된다. 각 시험대상자는 민족 별로 P1D1에서 각 투여 순서에 무작위배정된다. 

용량 증가 방법
용량 “n”에서 그 다음으로 높은 “n+1” 용량으로 진행하는 결정은 시험자의 예비 눈가림 안전성 보고서를 바탕으로 의뢰자와 시험자가 공동으로 내린다. 
•	18명의 시험대상자 중 최소 11명이 용량 수준 코호트 “n”에서 투여되어, 투여 후 최소 24시간 (제2일) 까지
이 결정에 대한 관련 데이터에는 최소한 AE, 일상적 실험실 검사, 12-유도 ECG, 혈압 및 HR이 포함되어야 한다. 
안전 목적을 위해, 특정 시험대상자에 대한 투여는 의뢰자와 시험자 간 상호 합의 후 다음 용량 수준이 투여되기 전에 눈가림 해제될 수도 있다.

상세내용

2.5 및 15 mg SAR442168 정제
금식 조건 하에서 경구로
각 기간의 제1일에 금식 조건 하에서 주어지는 7.5 mg, 30 mg 및 60 mg의 3단계 상승 단회 경구 투여. 각 용량 사이 최소 7일 휴약.

상세내용

2.5 및 15 mg 상응하는 위약 정제
금식 조건 하에서 경구로
각 기간의 제1일에 금식 조건 하에서 주어지는 7.5 mg, 30 mg 및 60 mg의 3단계 상승 단회 경구 투여. 각 용량 사이 최소 7일 휴약.

다발성 경화증은 뇌, 척수, 그리고 시신경을 포함하는 중추신경계에 발생하는 만성 신경면역계질환입니다.
자가 면역 질환은 주로 젊은 성인에 영향을 미치는 및 중추 신경계에서 수초의 파괴에 의해 특징. 병리학 적 연구 결과는 중추 신경계의 백질에 걸쳐 탈수 초화의 여러 급격히 경계가 영역을 포함한다. 임상 증상은 시각 장애, 외안부 운동 장애, 감각 이상, 감각 상실, 약화, 구음 장애, 경련, 운동 실조 및 방광 기능 장애를 포함합니다. 일반적인 패턴 부분 회수 하였다 재발 공격 (다발성 경화증, 재발 완화 성 참조) 중 하나이지만, 급성 및 만성 진행성 전격 형성한다.

인구통계
I 01. 동아시아(중국인, 일본인 또는 한국인) 남성 시험대상자, 20세 이상 45세 이하.
I 02. 다음 기준에 따른, 중국인, 일본인 또는 한국인 민족:
- 중국인; 중국에서 태어났거나 중국 밖에서 태어난 중국 민족이며, 모두 중국에서 태어난 4명의 중국인 조부모의 후손
- 일본인; 일본에서 태어났으며, 일본 국외에서 <10년간 살았고, 일본인 부모와 조부모를 둔 일본인
- 한국인; 한국에서 태어났거나 한국 밖에서 태어난 한국 민족이며, 모두 한국에서 태어난 4명의 한국인 조부모의 후손
I 03. 체중 50.0 이상 ~ 100.0kg 이하, 체질량 지수 18.0 이상 ~ 30.0 kg/m2 이하.
건강 상태
I 04. 포괄적인 임상 평가(상세한 병력 및 완전한 신체 검사)로 건강하다고 인증됨.
I 05. 누운 자세로 10분간 휴식한 후 정상적인 활력징후:
- 95 mmHg < 수축기 혈압(SBP) <140 mmHg
- 45 mmHg < 이완기 혈압(DBP) <90 mmHg
- 40 bpm < 심박수(HR) <100 bpm
I 06. 누운 자세로 10분간 휴식한 후 다음 범위의 표준 12-유도 ECG 매개변수; 120 ms<PR<220 ms, QRS<120 ms, QTc(Fridericia 알고리즘 권장) ≤450 ms 및 시험자가 ECG 추적 이상이 임상적으로 관련이 없다고 간주하지 않는 한, 정상 ECG 추적.
I 07. 시험자가 이상이 건강한 시험대상자에게 임상적으로 관련이 없다고 간주하지 않는 한 정상 범위(또는 시험자 시험기관에 대해 정의된 스크리닝 역치) 내의 실험실 검사 매개변수; 단, 혈청 크레아티닌, 알칼리성 인산분해효소(ALP), 간 효소(아스파테이트 아미노전이효소[AST], 알라닌 아미노전이효소[ALT])는 상위 실험실 정상 범위를 초과해서는 안 된다. 총 빌리루빈이 정상 접합 빌리루빈 값의 상한의 1.5배를 초과하지 않으면 정상 범위를 벗어난 총 빌리루빈이 허용될 수 있다(시험대상자가 문서화된 길버트 증후군을 갖고 있는 경우 제외).
법규
I 08. 시험 관련 절차를 수행하기 전에 서면 시험대상자 동의를 받음.
I 09. 행정 또는 법적 감독하에 있지 않음.
연구 특이적 사항
I 10. 파트너가 임신 가능성이 있는(수유중인 여성 포함) 남성 시험대상자는 성관계 중에 다음 알고리즘에 따라 이중 피임법을 사용하는 데 동의해야 한다: 선정 시점부터 마지막 투여 후 90일까지 (콘돔) 그리고 (자궁 내 장치 또는 호르몬 피임약).
(임상시험 계획서 부록 A의 피임 지침 참조)
I 11. 파트너가 임신한 남성 시험대상자는 선정 시점부터 마지막 투여 후 90일까지 성관계 중에 콘돔을 사용해야 한다. (임상시험 계획서 부록 A의 피임 지침 참조)
I 12. 남성 시험대상자는 선정 시점부터 마지막 투여 후 3개월까지 정자를 기증하지 않기로 동의한다. (임상시험 계획서 부록 A의 피임 지침 참조)

병력 및 임상 상태
E 01. 임상적으로 관련된 심혈관, 폐, 위장, 간, 신장, 대사, 혈액학, 신경학, 골근육, 관절, 정신과, 전신성, 안구 또는 감염성 질환의 일체의 병력 또는 존재, 또는 급성 질환의 징후.
E 02. 빈번한 두통 및/또는 편두통, 재발성 오심 및/또는 구토(구토만 해당: 한 달에 두 번 초과).
E 03. 선정 전 2개월 이내에 용량에 관계없는 헌혈.
E 04. 혈압 감소에 관계없이 증상이 있는 기립성 저혈압, 또는 누운 자세에서 서 있는 자세로 바뀌면 3분 이내에 수축기 혈압이 ≥30 mmHg만큼 감소하는 무증상 기립성 저혈압.
E 05. 약물 과민증의 존재 또는 과거력, 또는 의사가 진단하고 치료한 알레르기 질환.
E 06. 약물 또는 알코올 남용의 과거력 또는 존재(정기적으로 하루 40 g을 초과하는 알코올 섭취).
E 07. 주당 5개피를 초과하는 담배 또는 상응하는 것을 정기적으로 흡연, 시험 중 담배를 끊을 수 없음(때때로 흡연자가 등록될 수 있음).
E 08. Xanthine 염기가 함유된 음료의 과다 섭취(하루 4컵 또는 4잔 초과).
간섭 물질
E 09. 선정 전 14일 이내 또는 약물의 제거 반감기 또는 약력학적 반감기의 5배 이내의 일체의 약물, 선정 전 1개월 이내의 바르비탈류 약물 및 세인트 존스 워트(St John’s Wort)를 포함하며 이에 국한되지 않는 약물대사효소(DME) 유도 또는 억제 약물 일체, 선정 전 지난 28일 이내에 모든 예방접종, 및 선정 전 4개월 이내에 제공된 모든 생물학적 제제(항체 또는 그 유도체).
일반적인 조건
E 10. 시험자의 판단에 따라, 시험 중에 비준수 상태가 되거나 언어 문제 또는 정신 발달이 좋지 않아 협조할 수 없는 시험대상자.
E 11. 선정 전 6개월 이내에 임상시험용 의약품이 관련된 [본 또는] 일체의 기타 임상시험에 또는 기타 유형의 의학 연구에 등록되었거나 참여한 시험대상자.
E 12. 응급 상황 발생 시 연락할 수 없는 시험대상자.
E 13. 시험대상자가 시험자 또는 일체의 시험담당자, 연구 보조, 약사, 연구 코디네이터, 다른 직원 또는 연구 수행에 직접 관여하는 자인 경우.
생물학적 상태
E 14. 다음 검사 중 어느 것이든 양성 결과: B형 간염 표면 항원(HBs Ag), C형 간염 바이러스(항-HCV) 항체, 항인간 면역결핍 바이러스 1 및 2 항체(항-HIV1 및 항 HIV2 Ab) 및 결핵.
E 15. 소변 약물 검사에서 양성 결과(amphetamines, methamphetamines, barbiturates, benzodiazepines, cannabinoids, cocaine, opiates).
E 16. 양성 알코올 호흡 검사.

약동학: 일차 평가 변수: Cmax, AUClast, AUC를 포함한 SAR442168 약동학(PK) 매개변수

임상시험 종료 (마지막 시험대상자의 임상시험계획서에 계획된 마지막 방문 완료) 이후

안전성: 이상반응(AE) 평가/ 투여 후 발생 이상반응(TEAE), 신체 검사 및 체중, 혈액학, 생화학, 응고, 소변검사를 포함한 임상 실험실 평가, 활력징후(누운 자세 및 선 자세 혈압과 심박수[HR]), 12-유도 심전도(ECG).

임상시험 종료 (마지막 시험대상자의 임상시험계획서에 계획된 마지막 방문 완료) 이후

약동학: 이차 평가 변수: Cmax, AUClast, AUC를 포함한 PRN2677(대사물) PK 매개변수

임상시험 종료 (마지막 시험대상자의 임상시험계획서에 계획된 마지막 방문 완료) 이후

탐색적 평가변수 - 약력학: 투여 전과 투여 후 24시간의 Bruton’s tyrosine kinase(BTK) 점유

임상시험 종료 (마지막 시험대상자의 임상시험계획서에 계획된 마지막 방문 완료) 이후

*모집단 특성: 
베이스라인에서의 인구 통계학 및 시험참여자 특성은 전반적으로 3개 국적 그룹의 시험대상자 간에 비슷했으며 모든 시험대상자는 중국인 7명, 일본인 6명, 한국인 6명을 포함한 아시안 남성이었다. 베이스라인에서의 평균 연령은 32.3세로 전체 범위는 23세에서 44세였다. 베이스라인에서의 평균 체중은 67.1kg로 전체 범위는 52kg에서 83kg였다. 평균 BMI는 22.5kg/m2로 전체 범위는 20 kg/m2에서 29 kg/m2였다. 

SAR442168의 7.5mg부터 60mg까지의 단일 용량은 인간 PBMC 검체 내 BTK 점유율의 용량 의존적 상승 결과를 보여주었다. 평균 BTK 점유율은 용량 증가에 따라 함께 상승했으며, 최고 수준의 BTK 점유율(>70%)은 모집단 전반에 대하여 30mg 및 60mg 용량에서 발생하였다. 일본인 및 한국인 부분 모집단은 중국인 부분 모집단보다 다소 높은 30mg 및 60mg 용량 수준에서의 평균 BTK 점유율을 가졌다. 
안전성 평가에서는 SAR442168의 60mg까지의 단일 용량에 대한 건강한 동아시아 남성 시험대상자의 내약성이 좋음을 보여주었다. SAR442168에 대하여 어떠한 사망, SAE, TEAE(투여 후 발생 이상반응)도 보고되지 않았다. 세 개 국적의 시험대상자 가운데 몇몇의 PCSA(잠재적으로 임상적으로 유의한 이상) 값이 보고되기도 하였으나, 용량 관계성이나 국적 관계성은 관찰되지 않았다. 동아시아 모집단에서 확인된 특별한 안전성 우려는 없었다. 
SAR442168의 7.5mg에서 60mg까지의 단일 경구 투여에 대해, Cmax 중앙값은 투여 후 0.5~1.0시간에 도달하였으며 가시적인 용량 효과는 없었다. SAR442168 노출은 용량과 함께 상승하였으며 용량 비례성으로부터 중대한 이탈은 없었다. 평균 최종 반감기는 용량 범위에 걸쳐 2.0~4.4시간이었다. 시험대상자 간 SAR442168 Cmax 및 AUCs의 변동성(CV%)은 7.5mg에서 60mg까지의 용량에 대해 중등도에서 매우 높음이었다 (CVs는 52%에서 113% 범위).