본 연구에서는 기존의 골육종 치료에서 흔히 사용되는 3제 요법 (methotrexate, cisplatin, doxorubicin)에 ifosfamide를 추가한 4제 요법을 투약간격을 단축 (선행화학요법)하여 투여하고자 함. 연구의 1차 목표는 본 치료법의 독성 및 치사율을 평가하여 실현가능성 (feasibility)을 보는 것이며, 2차 목표는 선행화학요법 종료 시의 종양괴사율을 확인하고, 진단 및 수술 직전 시점의 혈중 cell-free DNA (cfDNA), transforming growth factor-β (TGF-β), survivin 농도를 비교하여 종양괴사율을 예측할 수 있는 predicitve biomarker로 유용한지를 평가하고자 함. 
조직검사를 통해 최초로 골육종으로 진단된 환자로, 주요 장기 기능의 이상이 없는 경우 본 연구의 대상이 될 수 있음. 4제 투약간격단축요법 2주기를 시행한 후, 종양 절제술을 시행하고, 절제된 종양의 괴사율을 확인함. 종양괴사율에 따라 보조화학요법의 투여주기 회수 (2회 또는 3회)를 달리 적용함. 
종양제거술 후 본 계획서에 기재된 보조화학요법 프로토콜에 따라 치료를 계속하고, cfDNA, survivin 측정용 혈액채취를 계속할지 여부는 참여기관의 의사에 따르기로 함. 

1) 연구설계 개요
- 본 연구의 1차 목표는 해당 연구의 치료가 실현 가능성을 보는 것이며, 2차 목표는 neoadjuvant chemotherapy 이후의 종양 괴사율 확인, 골육종의 biomarker를 발굴하는 데에 있다. 따라서 하단의 구체적 연구방법에 따라 치료를 진행하며 독성 및 치사 발생율 및 치료 탈락율을 평가하고 이후 전체 치료의 성과를 살피고자 한다.

2) 구체적 연구 방법
선행연구 결과와 비교하면, neoadjuvant chemotherapy 의 총 투약 항암제 용량 및 투약 기간은 같다. Adjuvant chemotherapy 의 경우 PR group 에서는 MTX, ADR 의 투약 용량이 많으나 전체 투약기간은 20주로 같게 종료한다. GR group 에서는 MTX 의 투약 용량이 더 많으나 전체 투약기간은 14주로 선행연구의 15주에 비하여 1주 단축한다.
• 각 투약 예정일에는 하단의 기준과 같은 혈액 수치를 만족할 때에 시행하며, 만족하지 않을 때에는 투약을 연기한다.
• 종양괴사율에 따라 poor responder (necrosis rate <90%)와 good responder (necrosis rate ≥ 90%) 로 분류하며, 이들은 기존연구 결과에 따라 치료 약제의 총 용량 및 투약 기간을 달리한다.
• 전체 치료 순서 :　Neoadjuvant chemotherapy → 종양 절제 수술 → Adjuvant chemotherapy 의 순서로 치료하되, 진단 시 전이가 발생한 환자의 치료나 수술 후 본 보조화학요법 프로토콜의 선택 여부는 참여기관의 의사에 따르기로 한다.

전체 치료 순서 :　Neoadjuvant chemotherapy → 종양 절제 수술 → Adjuvant chemotherapy 의 순서로 치료하되, 진단 시 전이가 발생한 환자의 치료나 수술 후 본 보조화학요법 프로토콜의 선택 여부는 참여기관의 의사에 따르기로 한다. 진단 시 전이가 발생한 환자가 본 보조화학요법을 받기로 선택하였을 때는 poor responder group에 준해 보조화학요법을 시행한다. 보조화학요법 중 수술이 가능한 경우라면 전이부절제술 (metastatectomy)을 시행하고 잔여 보조화학요법을 완료한다.     
• 선행연구 결과와 비교하면, neoadjuvant chemotherapy 의 총 투약 항암제 용량 및 투약 기간은 같다. Adjuvant chemotherapy 의 경우 poor responder group 에서는 MTX, ADR 의 투약 용량이 많으나 전체 투약기간은 20주로 같게 종료한다. Good responder group 에서는 MTX 의 투약 용량이 더 많으나 전체 투약기간은 14주로 선행연구의 15주에 비하여 1주 단축한다. 
• 각 투약 예정일에는 하단의 기준과 같은 혈액 수치를 만족할 때에 시행하며, 만족하지 않을 때에는 투약을 연기한다. 
• 종양괴사율에 따라 poor responder (necrosis rate ≤90%)와 good responder (necrosis rate > 90%) 로 분류하며, 이들은 기존연구 결과에 따라 치료 약제의 총 용량 및 투약 기간을 달리한다.

A. Neoadjuvant chemotherapy 
* MTX: 12g/m2(max 20g) over 4hr with leucovorin rescue 10mg/m2 every 6hrs until MTX level<0.1uM,
CDDP: 60mg/m2/d over 6hr for 2days, ADR: 37.5mg/m2/d for 2days, Ifo:3g/m2/d over 4hr for 3days

C. Adjuvant chemotherapy (종양 절제 수술 후 2-3주 안에 시작한다)
(A) Poor responder group (necrosis ≤ 90%)
MTX: 12g/m2 (max20g) over 4hr with leucovorin rescue 10mg/m2every 6hrs until MTX level <0.1uM,
CDDP: 60mg/m2 over 6hr for 2days, ADR: 90mg/m2over 24hr, Ifo:3g/m2over 4hr for 3 days
(B) Good responder group (necrosis > 90%)
MTX: 12g/m2 (max 20g) over 4hr with leucovorin rescue 10mg/m2 every 6hrs until MTX level <0.1uM,
CDDP: 60mg/m2 over 6hr for 2days, ADR: 90mg/m2 over 24hr, Ifo: 3g/m2 over 4hr for 3days

상세내용

전체 치료 순서 :　Neoadjuvant chemotherapy → 종양 절제 수술 → Adjuvant chemotherapy 의 순서로 치료하되, 진단 시 전이가 발생한 환자의 치료나 수술 후 본 보조화학요법 프로토콜의 선택 여부는 참여기관의 의사에 따르기로 한다. 진단 시 전이가 발생한 환자가 본 보조화학요법을 받기로 선택하였을 때는 poor responder group에 준해 보조화학요법을 시행한다. 보조화학요법 중 수술이 가능한 경우라면 전이부절제술 (metastatectomy)을 시행하고 잔여 보조화학요법을 완료한다.     
• 선행연구 결과와 비교하면, neoadjuvant chemotherapy 의 총 투약 항암제 용량 및 투약 기간은 같다. Adjuvant chemotherapy 의 경우 poor responder group 에서는 MTX, ADR 의 투약 용량이 많으나 전체 투약기간은 20주로 같게 종료한다. Good responder group 에서는 MTX 의 투약 용량이 더 많으나 전체 투약기간은 14주로 선행연구의 15주에 비하여 1주 단축한다. 
• 각 투약 예정일에는 하단의 기준과 같은 혈액 수치를 만족할 때에 시행하며, 만족하지 않을 때에는 투약을 연기한다. 
• 종양괴사율에 따라 poor responder (necrosis rate ≤90%)와 good responder (necrosis rate > 90%) 로 분류하며, 이들은 기존연구 결과에 따라 치료 약제의 총 용량 및 투약 기간을 달리한다.

A. Neoadjuvant chemotherapy 
* MTX: 12g/m2(max 20g) over 4hr with leucovorin rescue 10mg/m2 every 6hrs until MTX level<0.1uM,
CDDP: 60mg/m2/d over 6hr for 2days, ADR: 37.5mg/m2/d for 2days, Ifo:3g/m2/d over 4hr for 3days

C. Adjuvant chemotherapy (종양 절제 수술 후 2-3주 안에 시작한다)
(A) Poor responder group (necrosis ≤ 90%)
MTX: 12g/m2 (max20g) over 4hr with leucovorin rescue 10mg/m2every 6hrs until MTX level <0.1uM,
CDDP: 60mg/m2 over 6hr for 2days, ADR: 90mg/m2over 24hr, Ifo:3g/m2over 4hr for 3 days
(B) Good responder group (necrosis > 90%)
MTX: 12g/m2 (max 20g) over 4hr with leucovorin rescue 10mg/m2 every 6hrs until MTX level <0.1uM,
CDDP: 60mg/m2 over 6hr for 2days, ADR: 90mg/m2 over 24hr, Ifo: 3g/m2 over 4hr for 3days

상세내용

대조군 19세 이상 40세 미만의 급성이나 만성질환을 부인한  자원자 30명 (남녀 각각 15명, 임부 및 수유부 제외)을 국립암센터에서만 모집한다.

새로 진단된 5세 이상이고 40 세 미만의 골육종 환자 
대조군 19세 이상 40세 미만의 급성이나 만성질환을 부인한  자원자 30명 (남녀 각각 15명, 임부 및 수유부 제외)을 국립암센터에서만 모집한다.
(전이가 없는 환자를 기본 연구 대상으로 하나, 전이가 있는 환자에서도 각 기관의 선택에 따라 본 연구를 시행할 수 있다. 전이의 범위 및 위치는 한정하지 않는다.)

새로 진단된 5세 이상이고 40 세 미만의 골육종 환자 
대조군 19세 이상 40세 미만의 급성이나 만성질환을 부인한 자원자 30명 (남녀 각각 15명, 임부 및 수유부 제외)을 국립암센터에서만 모집
(전이가 없는 환자를 기본 연구 대상으로 하나, 전이가 있는 환자에서도 각 기관의 선택에 따라 본 연구를 시행할 수 있다. 전이의 범위 및 위치는 한정하지 않는다.)

적절한 수준의 장기 기능 (신기능: CCr or GFR or eGFR ≥ 70 mL/min/1.73 m2, 간기능: AST/ALT ≤ 5 x upper limit, total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal for age, 심기능: shortening fraction ≥ 24% or ejection fraction ≥ 50% (Echo), 폐기능: 안정시 호흡곤란이 없거나, 호흡기계 증상이 있는 경우에는 안정시 room air 에서 pulse oximetry 상 95% 이상, 골수 기능: ANC ≥ 750/uL and platelet ≥ 75,000/uL)을 충족시키지 못하는 환자. 환자 또는 보호자가 동의하지 않는 경우. 기존에 항암치료를 받은 병력이 있는 환자. 임부 및 수유부. 임상시험에서 사용하는 약물에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

대조군 제외기준 
1)19세 미만, 40세 이상
2)최근 2주 이내 발열, 상기도 감염, 소화기 질환 등 급성 질환을 앓은 경우
3)병원에서 진단받은 만성질환이 있는 경우 (심혈관질환, 간 및 신장질환, 당뇨, 고지혈증 등)
4)임부 및 수유부 제외
5)국립암센터 소아청소년암센터에 근무하는 경우

종양괴사율: 선행화학요법 이후에 종양절제수술을 시행하여, 병리검사를 통해 종양괴사율을 평가한다. 괴사율이 90% 이하인 경우에는 저반응군, 90%를 초과하는 경우에는 고반응군으로 분류한다.

항암치료 개시 10주차

안전성평가: CTCAE v4.0을 기반으로 치료 관련 독성 평가 . 본 연구의 목표는 본 치료의 feasibility 를 평가하는 것으로, 치료관련 사망이 5% 이하여야 feasible 하다고 평가함. 만약 치료 관련 사망이 그 이상 발생하는 경우에는 향후의 치료에 있어 용량 변경, 투약 간격의 변경 등의 중재가 피요할 것임. 더불어 해당 protocol 의 치료 준수율을 평가함.

매 cycle 마다 평가