제2형 당뇨병 환자의 치료에 있어서 경구 혈당강하제 병합요법을 필요로 하는 환자수는 70%를 상회하며, 특히 한국의 경우 인슐린에 대한 기피 성향이 심한 편이어서, 경구 혈당강하제 병합요법의 필요성은 더 높다고 할 수 있다. 하지만, 현재 여러 학회들의 진료지침 및 한국 급여 기준에 따르면 경구 혈당강하제 병합요법은 3제까지만 권고 또는 허용되고 있다. 최근 다양한 경구 혈당강하제 개발과 함께, 기전이 다른 4제 병용 요법의 효용성을 기대해볼 수 있는 상황으로, 본 연구진은 현재 가장 흔하게 사용되는 3제 병용 조합인 Metformin, Sulfonylurea, DPP-4 inhibitor 병용으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 환자들을 대상으로, Thiazolidinedione (TZD) 을 추가한 4제 병용 요법의 효과 및 안전성을, SGLT-2 inhibitor를 추가한 4제 병용 요법과 비교하고자 하였다. SGLT-2 inhibitor를 추가한 4제 병용 요법군을 활성 대조군으로 삼은 이유는, 해당 4제 병용 요법이 지속형 인슐린 치료로 전환한 경우에 비해 비열등하다는 임상 연구 결과를 가지고 있기 때문이다. 12주 이상 3제 병용 요법을 시행하였으나, 목표 혈당에 도달하지 못한 (7% < HbA1c ≤ 10%) 환자를 대상으로, 전향적, 공개, 무작위배정, 평행비교, 다기관 임상시험을 시행하여 TZD 추가군 60명과 SGLT-2 inhibitor 추가군 60명을 배정, 총 24주 치료 후 두 군 간 baseline 대비 24주 후 HbA1c 차이를 주평가변수로 하여 혈당 강하 효과 및 안전성에 대하여 평가할 계획이다.

1) TZD (Pioglitazone 15mg, 액피오정) : 1일 1회 식사와 관계없이 복용, 24주 동안                         2) SGLT-2 inhibitor (Empagliflozin 10mg, 자디앙정) : 1일 1회 식사와 관계없이 복용, 24주 동안. 다만, visit 3 (복약 12주차)시의 HbA1c 수치를 기준으로 목표 혈당인 7.0% 이하에 도달하지 못한 환자의 경우에는 TZD군에서는 Pioglitazone을 15mg에서 30mg으로, SGLT-2 inhibitor 군에서는 Empagliflozin을 10mg에서 25mg으로 증량한다.

상세내용

SGLT-2 inhibitor 추가군으로, SGLT-2 inhibitor (Empagliflozin 10mg, 자디앙정)를 1일 1회 식사와 관계없이, 24주 동안 복용. Visit 3 (복약 12주차)시의 HbA1c 수치를 기준으로 목표 혈당인 7.0% 이하에 도달하지 못한 환자의 경우에는 Empagliflozin을 10mg에서 25mg으로 증량한다.

상세내용

TZD 추가군으로, TZD (Pioglitazone 15mg 또는 30mg, 액피오정)를 1일 1회 식사와 관계없이, 24주 동안 복용. Visit 3 (복약 12주차)시의 HbA1c 수치를 기준으로 목표 혈당인 7.0% 이하에 도달하지 못한 환자의 경우에는 Pioglitazone을 15mg에서 30mg으로 증량한다.

제2형 당뇨병

1. 만 19세 이상, 80세 이하의 남성 또는 여성
2. 충분 용량의 Metformin (1000 mg/day 이상), Sulfonylurea (Glimepiride 4 mg/day 이상 또는 Gliclazide 60 mg/day 이상), DPP-4 inhibitor (일일 정용량대로 복용) 3제 병용 요법을 12주 이상 시행 받은 제 2형 당뇨병 환자
3. 스크리닝 시점에 7% < HbA1c ≤ 10% 로 혈당 조절이 비교적 잘 되지 않는 환자
4. 주치의로부터 인슐린 치료를 권고 받았으나, 거절한 환자
5. 임상시험 내용을 이해하고 시험 진행에 협조적이며, 임상시험 종료일까지 참여가 가능하다고 판단되는 자
6. 본 임상시험에 대한 설명을 들은 후 임상시험에 참여할 것을 자발적으로 서면 동의한 자

1. 제 1형 당뇨병, 임신성 당뇨병을 포함한, 제 2형 당뇨병 이외의 당뇨병 환자 
2. 이 약의 주성분 및 구성성분에 과민반응이 있는 환자
3. 스크리닝 방문 이전 1년 이내에 TZD계 또는 SGLT-2 inhibitor계 약제를 복약하였거나, 기간에 관계 없이 해당 약제 복약 중 심각한 부작용으로 중단한 병력이 있는 자
4. 스크리닝 방문 이전 12주 이내에 혼수를 동반하거나 그렇지 않은 당뇨병성 케톤산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성 산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자
5. 갈락토오스 불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsoption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자
6. 선별 검사 전 8주 이내에 만성적(연속 14일 초과)으로 경구 또는 비경구 스테로이드 치료를 받고 있는 환자
7. 스크리닝 방문 이전 5년 이내 악성 종양 병력이 있는 자 (방광암의 경우, 기간 제한 없이 병력이 있으면 제외 기준에 해당) 
8. NYHA class III 이상의 심부전, 관상동맥 우회술 또는 관상동맥 중재술 병력이 있는 자
9. 스크리닝 방문 이전 24주 이내 조절되지 않는 부정맥, 불안정형 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 일과성 허탈발작, 뇌혈관 질환 등의 병력이 있는 자
10. 신부전, 만성 신질환 stage 3 이하 (CKD-EPI 계산법으로 계산한 estimated glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73m2) 또는 투석 중인 자
11. 간 기능 이상 (아스파르트산 아미노전이효소 (AST), 알라닌 아미노전이효소 (ALT), 또는 알칼리성 인산분해효소 (ALP) 의 혈청 수치가 정상범위 상한 값 [ULN] 의 2.5 배 상승 또는 혈청 총 빌리루빈 (Total bilirubin) 수치가 ULN 의 2.5 배 상승, 또는 간경변 환자의 경우 Child-Pugh class B 또는 C로 정의)
12. 임신 또는 수유 중인 여성
13. 수술 전후, 중증 감염증 환자, 중증 외상 환자
14. 조사되지 않은 육안적 혈뇨 환자
15. 기타 시험자가 임상시험 참여가 적합하지 않다고 판단하는 자

24주 치료 후의 평균 HbA1c 변화

24주 치료 후

목표혈당 도달 빈도수

24주 치료 후

24주 치료 후의 혈당 변화

24주 치료 후

안전성 지표의 차이(약물이상반응 빈도수, 신장기능, 간기능 변화)

24주 치료 후

경구 혈당강하제 3제 병합요법으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 TZD 또는 SGLT2 inhibitor 를 추가한 4제 요법은 모두 유의미한 혈당 강하효과를 보였고, TZD추가군과 SGLT-2 inhibitor 추가군 간의 통계적 차이는 보이지 않았다. SGLT2 inhibitor 군에서는 유의미한 체질량지수 감소 효과를 보였고, TZD에서는 증가 소견을 보였다. 안전성 관련해서는 두 군 모두 양호하였다.