목적 : 
MET 증폭이 있는 진행성 위 선암종 환자에서 볼리티닙의 유효성을 조사한다.

배경 : 
간세포 성장 인자 (hepatocyte growth factor, HGF) 수용체로도 알려진 티로신 키나제 수용체 MET는 전이성 및 침습성 종양 표현형의 진행과 강력하게 관련되어 있었다. 유전자 병변, 전사의 상향조절, 또는 리간드 (ligand)-의존적 자가분비나 주변분비 기전에 기인한 것이든 아니든, MET의 이상 신호전달은 종양발생과 혈관신생에 중요한 역할을 수행한다. 시험들은 위,  결장직장, 신장, 유방, 췌장, 폐, 갑상선, 그리고 간세포 암종을 포함하는 다양한 유형의 인간 암이 상승된 HGF 발현이나 MET 유전자의 과다발현, 증폭 또는 활성 돌연변이에 기인한 MET 경로의 부적절한 활성화를 보인다고 입증한다. MET이 종양발생에서 전이에 이르는 암 진행에서 중요한 역할을 수행함을 감안하면, MET 억제는 암 환자의 치료와 생존에 유의할만한 영향을 미칠 수 있다. 위암의 약 10 %에서 20 %가 MET 유전자의 증가된 복제 수를 보이며 MET 과다발현이 위암에서 불량한 예후와 유의할만하게 관련된 것으로 보고되었다. 
볼리티닙은 강력하고 선택적인 소분자 c-Met 키나제 억제제이다. 볼리티닙은 세포에서 효소와 Met 인산화 모두에 대해 4 nM의 IC50s를 보이는 효소와 세포 수준에서 c-Met 키나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그 강력한 효소 및 세포 활성과 일관되게, 볼리티닙은 시험관 내에서 HGF 자극의 부재 하에 대체로 10 nM 미만의 IC50s으로 c-Met 유전자 증폭을 동반한 종양에 대해 세포 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이는 또한 c-Met 과다발현을 동반하거나 HGF/c-Met 자가분비 고리를 지닌 종양에 대해 강력하게 HGF-자극 세포 증식을 억제했다. 

계획 : 
이 시험은 MET 증폭이 있는 진행성 위 선암종 환자에서 2차 및 3차 치료로 사용된 AZD6094 (볼리티닙)의 제 II 상, 단일군 시험이다. 볼리티닙 600 mg이 21 일 동안 1 일 1 회 경우 투여될 것이다. 단, 몸무게가  50kg 미만인 시험대상자는 400mg 로 시작한다. 환자들은 21 일마다 제 1 일 (치료 첫째 날)에 병원을 방문할 것이며 평가들이 2 주기마다 수행될 것이다.

AZD6094(Volitinib) 600 mg이 21 일 동안 1 일 1 회 경우 투여될 것이다. 단, 몸무게가  50kg 미만인 시험대상자는 400mg 로 시작한다.
시험 주기 횟수의 최소나 최대 횟수는 존재하지 않는다.
방문 일정은 일 주기에 근거한다. 환자들은 21 일마다 제 1 일 (치료 첫째 날)에 병원을 방문할 것이다.

상세내용

AZD6094(Volitinib) 600 mg이 21 일 동안 1 일 1 회 경우 투여될 것이다. 단, 몸무게가  50kg 미만인 시험대상자는 400mg 로 시작한다.
시험 주기 횟수의 최소나 최대 횟수는 존재하지 않는다.
방문 일정은 일 주기에 근거한다. 환자들은 21 일마다 제 1 일 (치료 첫째 날)에 병원을 방문할 것이다.

진행성 위 선암종

1. 모든 시험 특이적 절차 이전에 완전하게 시험대상자 동의서를 준비.
2. 환자들은 연령이 ≥ 18 세여야 한다. 
3. 1차 혹은 2 차 치료 도중 또는 이후에 진행된 진행성 위 선암종 (GEJ 포함).
  - 플루오로피리미딘 및 백금 치료제 모두가 이전의 화학요법에 포함되어야 한다.  
  - 질병 진행이 이전의 보조 또는 전 보조 치료 이후 6 개월 이내에 발생하는 경우, 보조 또는 전 보조 치료는 하나의 요법으로 계수된다.
  - 표준 치료 불응성이거나 활용 가능하거나 접근 가능한 표준 치료가 없는 경우가 일부 해당한다.
  - ImmuneTarget agent therapy 진행 한 경우도 등록 허용 됨. (for example: pembrolizumab, ramucirumab etc Immuno therapy 진행 한 경우.)
4. 고형암에 대한 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.1에 의해 정의된 바에 따라 측정 가능한 질병의 존재를 보인다.
5. VIKTORY 시험 기간 동안 MET 증폭을 동반하는 환자. (VIKTORY 시험은 암 돌연변이 및 나노스트링 [nanostring] 패널, 복제 수 변이 패널에 대한 스크리닝을 위해 Ion Torrent PGM을 사용한다) (VIKTORY 시험의 부록 참조) 
6. 환자들은 치료 및 예정된 방문과 검사 받는 것을 포함하여 시험 기간 동안 임상시험 계획서를 준수할 의사가 있고 이를 준수할 수 있다.  
7. ECOG 수행도 0-1.
8. 환자들은 제시된 첫 투여일로부터 기대 여명이 ≥ 3 개월 이어야 한다. 
9. 환자들은 아래에 정의된 바와 같이 시험 치료의 투여 이전 28 일 이내에 측정된, 허용되는 골수, 간 및 신장 기능을 보여야 한다:
  -  헤모글로빈 ≥ 9.0 g/L (수혈 허용)
  - 절대 호중구 수치 (Absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  - 백혈구 (White blood cell, WBC) > 3 x 109/L
  -  혈소판 수치 ≥ 100 x 109/L (수혈 허용)
  - 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 시험기관의 정상 상한 (upper limit of normal, ULN) (길버트 병인 환자를 포함하지 않는다)
  - 간 전이가 존재하지 않는 경우 AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 시험기관의 정상 상한, 간 전이가 존재하는 경우는 ≤ 5x ULN이어야 한다.  
  - 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 시험기관의 ULN 

10. 베이스라인 및 추적조사 방문에서 영상 또는 신체 검사를 통해 정확하게 평가될 수 있는 적어도 1 개의 측정 가능한 병변.
11. 가임 여성의 경우 제 1 일의 치료 이전에 확인된, 시험 치료 전 28 일 이내의 음성인 소변 또는 혈청 임신 검사. 
12. 질병의 진행 시 의무적인 생검에 대한 동의 제공. (임상적으로 실행 가능한 경우 신선 동결 조직이 의무적일 것이다). 
13. 베이스라인에서 보관 또는 신선한 조직 샘플 제공 (임상적으로 실행 가능한 경우 신선 동결 조직이 의무적일 것이다). 
14. 시험대상자가 AZD6094 첫 투약 전에 (또는 2주안에 약물을 중단할 수 없는 경우) CYP1A2 또는 CYP3A4의 강력한 억제제, 좁은 치료 범위와 CYP3A4 또는 CYP3A4 기질의 강력한 유도 것으로 알려진 약물 (부록 E)을 투여받은 경우

1.임상시험용 의약품이나 비-승인 약물 또는 기구와 관련된 임상시험에 현재 등록되어 있거나 또는 지난 21 일 이내에 중단한 경우, 또는 본 시험과 과학적이나 의학적으로 양립할 수 없다고 판단되는 다른 유형의 의학적 연구에 현재 등록되어 있다.
2. 이전의 모든 MET 억제제 치료.
3. 다음을 제외한 2 차 원발 암이 있는 환자: 적절하게 치료된 비-흑색종 피부암, 완전하게 치료된 자궁경부 상피내암, 또는 ≤ 5 년 동안 질병의 증거가 없는 완전하게 치료된 기타 고형암.
4. HER2 양성 환자 (면역조직화학에 의한 HER2 3+ 또는 HER2 SISH+으로 정의).
5. 경구로 투여된 의약품을 삼킬 수 없는 환자.
6. 등록 이전 지난 14 일 동안 모든 임상시험용 의약품 치료 (또는 사용된 치료제의 정해진 특성에 따라 더 긴 기간).
7. 시험 치료 이전 마지막 투여로부터 3 주 이내에 (또는 사용된 치료제의 정해진 특성에 따라 더 긴 기간) 전신 화학요법, 방사선 치료를 받은 환자 (완화의 이유 제외). 환자는 이들이 치료 이전 적어도 4 주에 시작된 이상 시험 이전 그리고 시험이 진행되는 동안 골 전이에 대해 안정된 용량의 비스포스포네이트 (bisphosphonate) 또는 데누소맙 (denusomab)을 투여 받을 수 있다.  
8. 탈모를 제외하고, 이전 암 치료에 의해 유발된 모든 진행 중인 독성 (> CTCAE 1 단계).
9. 등록 이전 4 주 이내의 장 폐쇄 또는 CTCAE 3 또는 4 단계의 상부 GI 출혈.
10. 3회의 심전도 (electrocardiogram, ECG)에서 휴식기 보정 QT간격 (corrected QT interval, QTc)의 평균이 여성의 경우 QTcF*>470msec, 남성의 경우 >450 msec이면 제외하도록 변경되었다. 
보조제로 교정되지 않는 만성 저칼륨혈증과 같이 QTc 연장 위험을 증가시킬 수 있는 요인, 선천성 또는 가족성 QT 연장 증후군, 직계 가족 중 40세 미만에 설명되지 않는 돌연사의 과거력 또는 QT 간격을 연장하고 Torsade de Pointes를 유발하는 것으로 알려진 병용 약물인 경우 제외한다.
 * QTc 간격은 Fridericia 공식을 사용하여 계산한다. (QTcF)
11. 다음과 같이 심장의 문제를 가진 환자: 조절되지 않는 고혈압 (의학적 치료에도 불구하고 BP ≥ 150/95 mmHg), 심초음파를 통해 측정된 < 55 %의 LLN 또는 MUGA에 대한 시험기관의 LLN 미만인 베이스라인 좌심실 박출률, 휴식기에 ECG 상 심실 박동율 > 100 bpm을 동반하는 심방 세동, 증상성 심부전 (NYHA II-IV 단계), 이전 또는 현재의 심근병증, 중증 판막성 심장병, 조절되지 않는 협심증 (의학적 치료에도 불구하고 캐나다 심혈관 학회 II-IV 단계), 치료 시작 이전 6 개월 이내의 급성 관상동맥 징후군. 
12. 수유 중이거나 임신 중인 여성 환자 또는 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 생식 가능성이 있는 남성 또는 여성 환자. 
13. B 형 간염, C 형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV)를 가진 것으로 알려진 모든 환자를 포함하여, 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환, 활성 상태의 감염, 활성 상태의 출혈 체질 또는 신장 이식의 모든 증거. 
14. 시험대상자가 AZD6094 첫 투약 전에 (또는 2주안에 약물을 중단할 수 없는경우) CYP1A2 또는 CYP3A4의 강력한 억제제, 좁은 치료 범위와 CYP3A4 또는 CYP3A4 기질의 강력한 유도 것으로 알려진 약물 (부록 E)을 투여받은 경우

제한사항을 추가 한다.
다음과 같은 제한은 환자가 시험 치료를 받는 동안 그리고 정해진 시점 및 그 이후 적용된다:

1. 가임 여성은 스크리닝 시점부터 시험 치료를 중단한 후 4 주까지 또는 병용 화학요법 치료제에 대해 필요한 경우 더 길게 신뢰할 수 있는 피임 방법을 사용해야 한다. 볼리티닙은 임신 또는 수유 중인 여성에게 투여될 수 없고 치료 중 임신이 되지 않도록 해야 한다. 
2. 임신 중이거나 임신이 가능한 (즉, 가임 여성) 성적 파트너가 있는 남성 환자는 시험 기간 동안 그리고 볼리티닙의 최종 투여 후 12 주의 휴약 기간 동안 또는 병용 화학요법 치료제에 대해 필요한 경우 더 길게 허용되는 피임 방법을 사용해야 한다. 남성 환자는 시험약 투약 시작부터 시험약 중단 6 개월 후까지 정자를 기증 삼가해야 한다. 남성 환자가의 경우 아이를 가지기 원할 경우  시험약을 시작하기 전에 정자 샘플의 동결을 준비하도록 조언해야한다.
3. 남성 및 가임 여성: 신뢰할 수 있는 피임 방법이 지속적으로 올바르게 사용되어야 한다. 가임여성과 남성은 2중 피임법 사용에 대해 동의 해야한다. 
• 여성의 경우 볼리티닙에 대해 허용되는 피임 방법은 이식, 주사, 복합 경구 피임약, 일부 자궁 내 장치/기구 그리고 파트너의 정관절제술을 포함하는 불임법 (이는 모두 장벽 피임 방법과 병용되어야 한다). AZD6094는 간효소를 유도할수 있기 때문에 호르몬 피임약은 피임 차단 방법을 조합해서 사용해야 한다.
• 남성에 경우 볼리티닙에 대해 허용되는 피임 방법은 콘돔, 살정 거품의 사용 또는 이전의 정관절제술을 포함한다. 
• 성적 금욕 역시 국제 권고 사항에 따라 허용되는 피임 방법이다 (남성 및 여성 모두에 대해). 
4. 환자들은 본 시험 참여 기간 동안 그리고 볼리티닙의 마지막 투여 이후 3 개월 동안 헌혈할 수 없다.  
5. 한약재 사용은 금지한다.
6. 연구 진행되는 동안 파라세타몰 / 아세트아미노펜 용량은 3mg/day 또는 승인 된 최대 용량(만약, 3mg/day) 보다 작은 용량 )을 초과 해서는 안된다. 연구자는 환자의 현재의 병용 약물을 검토하고, 스타틴 같은 간대사 약물의 지속적인 복용의 필요성을 평가해야 한다.

무진행 생존(PFS)

매 6주마다

객관적반응률

스크리닝, 매 6주마다

반응지속기간

매 6주마다

질병조절률

매 6주마다

전체생존

객관적 질병의 진행 후 8주 마다

이상반응

시험 대상자가 동의서에 서명한 시점, 임상시험 과정 중