최근에 치료가 개선되었음에도 불구하고, 진행성 NSCLC 환자의 예후는 OS 중앙값이 약 12.3개월로, 여전히 절망적이다.질병에 대해 2차 치료를 받는 시험대상자는 생존 기간 중앙값이 약 8-9개월로, 예후가 훨씬 더 제한적이다.  승인된 요법은 삶의 질에 부정적인 영향을 미치는 유의한 독성 (예: 신경병증, 열성 호중구 감소증, 골수 억제 및 탈모)과 관련이 있다.  따라서, 보다 효과적이고 내약성이 우수한 치료에 대해 지속적인 요구가 있다.
PD L1/PD-1 신호전달의 억제는 일부 시험대상자에서 지속 가능한 반응을 생성하는 것으로 나타났으며, 여러 종양 유형 (NSCLC 포함)에서 TC에 의한 PD-L1 발현이 요법에 대한 반응과 상관관계가 있다.
Atezolizumab 단독요법은 편평 또는 비편평 NSCLC 환자에서 임상적 유효성을 나타냈으며 대체로 내약성이 우수하다.  2차 및 3차 상황에서, advanced NSCLC에 대한 최초의 무작위 배정 제II상 atezolizumab 임상시험인 POPLAR study에 의하면, atezolizumab은 docetaxel에 비해 유의한 OS 개선을 보였다 .  편평 및 비편평 질병이 있는 시험대상자에서, OS는 atezolizumab 군에서 docetaxel 군에 비해 각각 10.1 대 8.6개월 (HR: 0.80, 95% CI: 0.49, 1.30), 그리고 15.5 대 10.9개월 (HR: 0.69, 95% CI: 0.47, 1.01)이었다.
단일제제로서 (Study GO28753 [POPLAR]; Study PCD4989g) 및 백금-2제 요법과 병용하여 (Study GP28328) atezolizumab의 고무적인 유효성과, atezolizumab과 백금-기반 화학요법 또는 bevacizumab과 병용의 부가적인 독성이 없음을 나타내는 Study GP28328의 안전성 소견에 근거하여, 이 임상시험은 bevacizumab을 투여하거나 투여하지 않고서 atezolizumab과 백금-기반 화학요법의 병용을 평가한다.  세포독성 화학요법에 의한 종양 세포 사멸은 면역계를 높은 수준의 종양 항원에 노출시킬 수 있고, PD L1/PD 1 신호전달을 억제함으로써 이러한 상황에서 종양-특이적 T세포 면역성을 활성화시키면 표준 화학요법 단독에 비해 더 깊고 더 지속 가능한 반응을 얻을 수 있으며, 이는 PD-L1 발현에 상관 없이 종양에서 합리적으로 발생할 수 있다. 

이 시험은 활성화 EGFR 돌연변이 또는 ALK 전좌를 지닌 IV기 비편평 비소세포 폐암 (NSCLC)이 있는 이전에 티로신 키나제 억제제 (TKI) 치료를 받은 환자 약 228명에서 pemetrexed + cisplatin 또는 carboplatin 투여와 비교하여 atezolizumab과 carboplatin + paclitaxel + bevacizumab 병용의 유효성을 평가하도록 설계된 무작위 배정, 제III상, 다기관, 라벨-공개 임상시험이다.
적합한 시험대상자는 돌연변이 유형 (ALK 전좌 vs. EGFR 돌연변이), 베이스라인에서 뇌 전이의 존재 (예 vs. 아니요)에 의해 층화한다. 시험대상자는 다음 투여 요법 중 하나를 받도록 2:1 비로 무작위 배정된다:
투여군 A:  Atezolizumab  carboplatin  paclitaxel  bevacizumab (유도: 4회 또는 6회의 21-일 주기); atezolizumab  bevacizumab (유지: 21-일 주기)
투여군 B:  Pemetrexed + Carboplatin 또는 cisplatin (유도: 4회 또는 6회의 21-일 주기); pemtrexed (유지: 21-일 주기)


이 임상시험의 일차 목표는 다음과 같다:
다음 투여에서 고형암의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.1 (RECIST v1.1)에 따른 무진행 생존 (PFS)으로 atezolizumab + carboplatin + paclitaxel + bevacizumab의 유효성을 평가:
Atezolizumab + carboplatin + paclitaxel + bevacizumab 대 Pemetrexed + carboplatin 또는 cisplatin

arm A: (1) Induction(Four or Six 21-Day Cycles): Atezolizumab  + carboplatin + paclitaxel + bevacizumab
          (2)Maintenance(21-Day Cycles): Atezolizumab + bevacizumab 
arm B: (1) Induction(Four or Six 21-Day Cycles):Pemetrexed + cisplatin/carboplatin
          (2)Maintenance(21-Day Cycles): Pemetrexed

시험 제품 (시험약)
Atezolizumab (1200 mg IV)은 유도기 및 유지기 중에 4 또는 6주기 동안 각 21-일 주기의 제1일에 투여한다. Atezolizumab은 Arm A에 무작위 배정된 대상자에 투여한다.
Bevacizumab (15 mg/kg IV)은 유도기 및 유지기 중에 4 또는 6 주기 동안 각 21-일 주기의 제1일에 투여한다. Bevacizumab은 Arm A에 무작위 배정된 대상자에 투여한다. 
비-시험용 의약품
•	시험기관은 pemetrexed에 대한 표준 투여 요법을 따라야 한다.  투여된 전투약 용량은 제품 특성 요약을 준수해야 한다.  Pemetrexed 요법에 적합한 모든시험대상자는 유도기 중에 4 또는 6 주기 동안 각 21-일 주기의 제1일에 pemetrexed 500 mg/m2 IV 투여 전 적어도 5일, 투여 당일 및 투여 후 적어도 2일간 제거 반감기가 긴 비스테로이드성 소염제의 사용을 피해야 한다.
•	Cisplatin은 1-2시간 동안 75 mg/m² 용량으로 또는 시험기관의 표준 진료에 따라 pemetrexed 주입을 완료하고 약 30분 후에 IV 주입으로 투여한다. 시험대상자는 cisplatin 투여 전 및/또는 후에 적절한 항구토 치료 및 적절한 수분 공급을 반드시 받아야 한다.
•	Carboplatin은 유도기 중에 4 또는 6 주기 동안 각 21-일 주기의 제1일에 5 or 5.5 mg/mL/min의 초기 목표 농도-시간 곡선하면적 (AUC)에 도달하기 위해 IV 주입으로 투여한다.
•	Paclitaxel (175 mg/m2 IV)은 유도기 중에 4 또는 6 주기 동안 각 21-일 주기의 제1일에 투여한다.

상세내용

(1) Atezolizumab(1200 mg IV) 60 (± 15) min (최초 주입의 경우); 내약한다면 후속 주입의 경우 30 (± 10) min에 걸쳐
(2) Bevacizumab(15 mg/kg IV): 90 (±15) min에 걸쳐 (최초 주입의 경우); 내약한다면 후속 주입의 경우 60 (± 10), 이후 30 (± 10) min으로 단축
(3) Paclitaxel(175 mg/m2 IV), 3시간에 걸쳐 
(4) Carboplatin(AUC 5 or 5.5 IV a); 약 15±30 min에 걸쳐

유도기: 4또는 6주기/ 유지기: 병의 진행이 확인되는 시기

상세내용

유도기(4또는 6주기)
(1) Pemetrexed(500 mg/m2 IV); q3w 제1일에 약 10분에 걸쳐
(2) Carboplatin(AUC 5.5 IV); q3w 제1일에 약 3060분에 걸쳐
또는 
Cisplatin(75 mg/m²) ; q3w 제1일에 1–2시간에 걸쳐

유지기(PD까지)
Pemetrexed(500 mg/m2 IV); q3w 제1일에 약 10분에 걸쳐

비소세포폐암

시험대상자는 세포독성 화학요법 투여 경험이 없고 활성화 EGFR 돌연변이 또는 ALK 전좌를 지닌 IV기, 비편평 NSCLC가 있다면 적합할 수 있다.
임상시험 참여에 적합하려면 반드시 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
•	시험대상자 동의서에 서명
•	만 18세 이상의 남성 또는 여성
•	ECOG 수행 상태 0 또는 1
•	조직학적 또는 세포학적으로 확인된 IV기 비편평 NSCLC (국제암연맹/미국암연합회 병기 체계, 8판에 따라).
혼합 조직학 (즉, 편평 및 비편평)의 종양을 지닌 자는 주요 조직학적 구성요소가 비편평으로 보이면 적합하다.
•	IV기 비편평 NSCLC에 대한 이전 세포독성항암 치료를 투약 받지 않고 이하의 조건하에 tyrosine kinase inhibitor 치료를 받은 자을 포함한다 
표피성장인자 수용체 (EGFR) 유전자에 민감성 돌연변이가 있는 자는 erlotinib, gefitinib, osimertinib 또는 EGFR 돌연변이 NSCLC 치료에 적합한 다른 EGFR 티로신 키나제 억제제 (TKI)와 같은 하나 이상의 EGFR TKI 치료에 질병의 진행 (치료 도중 또는 이후) 또는 불내성을 경험했어야 한다.
만약 시험대상자가 1세대 또는 2세대 EGFR TKI 실패 후 확인된 T790M 돌연변이가 있다면, 시험대상자는 임상시험 참여 전에 osimertinib과 같은 2차 3세대 EGFR TKI를 반드시 투여 받아야 한다.
역형성 림프종 키나제 (ALK) 융합 종양유전자가 있는 자는 ALK 융합 종양유전자가 있는 시험대상자에서 NSCLC 치료에 적합한 하나 이상의 ALK 억제제 (예: crizotinib) 치료에 질병의 진행 (치료 도중 또는 이후) 또는 불내성을 경험했어야 한다.
EGFR 및/또는 ALK 상태가 알려지지 않은 자는 스크리닝에서 검사 결과가 요구된다. ALK 및/또는 EGFR은 현지에서 또는 주요 시험자 임상검사실에서 평가할 수 있다.
수술이 불가능한 III기에서 이전 세포독성항암 치료를 투약받지 않고  이하의 조건하에 tyrosine kinase inhibitor 치료를 받은 자도 포함한다.
•	비-전이성 질병에 대해 근치 의도로 이전의 선행보조, 보조 화학요법, 방사선요법 또는 화학방사선요법을 받은 자는 최종 화학요법, 방사선요법 또는 화학방사선요법 후 무작위 배정으로부터 적어도 6개월의 무치료 기간을 반드시 경험했어야 한다.
•	치료를 받은 무증상성 CNS 전이의 과거력이 있는 자는 다음 기준을 모두 충족한다면 적합하다:
CNS 질병에 대한 요법으로서 코르티코스테로이드를 지속적으로 필요로 하지 않음
무작위 배정 전 7일 이내에 정위적 방사선 또는 14일 이내에 전뇌 방사선을 받지 않음
CNS-지향 요법의 완료와 스크리닝 방사선 시험 사이에 중간 진행의 증거가 없음
스크리닝 스캔에서 발견된 새로운 무증상성 CNS 전이가 있는 자는 시험자의 결정에 따라 CNS 전이에 대해 추가적인 방사선 요법 및/또는 수술할 필요 없이 적합할 수 있다.  
•	PD-L1 IHC 검사를 위해 이전에 획득한 보관용 종양 조직 또는 스크리닝 시에 생검에서 얻은 조직이 제공 가능한 경우(최소한의 제공도 어려운 경우에는 주관기관 시험책임자와 개별적으로 상의하여 임상시험 참여를 결정할 수 있다)
•	전장 엑솜 및 전사체 서열분석을 위한 생검 및 혈액 검체 요건은 다음과 같다:
이 임상시험에 참여하려면 파라핀 블록에서 대표적인 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 종양 표본 (선호됨) 또는 FFPE 종양 표본의 슬라이드에서 10개 이상의 미염색, 신선 절단, 연속 절편이 필요하다. 베이스라인에서 이용 가능한 슬라이드가 10개 미만 (그러나 10개 이상)이라면, 시험대상자는 시험 책임자와 상의한 후에 여전히 적합할 수 있다. 이 시료에는 관련 병리학 보고서가 반드시 동반되어야 한다.
미세침 흡인 (조직 구조를 보존하지 않고 세포 현탁액 및/또는 세포 도말을 얻는 검체로 정의), 솔질, 세포 펠렛 시료 (예: 흉막 삼출로부터) 및 세척액 검체는 허용되지 않는다.
탈석회화되기 쉬운 골 전이의 종양 조직은 허용되지 않는다.
초음파 기관지내시경 생검 검체는 선호되지 않지만 허용 가능하다.
중심부 바늘 생검 시료의 경우, 가급적이면 단일 파라핀 블록에 있는 적어도 3개의 중심부를 평가를 위해 제출해야 한다.
스크리닝기간 동안 획득한 말초혈액 검체 30ml
•	RECIST v1.1에 의해 정의된 측정 가능한 질병
이전에 방사선을 조사한 병변은 방사선 조사 이후로 해당 부위에서 질병의 진행이 명백하게 문서화되고 이전에 조사된 병변이 유일한 질병 부위가 아닌 경우에만 측정 가능한 질병으로 간주할 수 있다.
•	무작위 배정 전 14일 이내에 얻은 다음 임상검사실 결과로 정의한, 적절한 혈액학적 및 말단 장기 기능:
과립구 집락-자극 인자 지원 없이 ANC  1500 cells/L
림프구 수  500/L
수혈 없이 혈소판 수  100,000/L
헤모글로빈  9.0 g/dL
시험대상자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 있다.
INR 또는 aPTT  1.5  정상 상한 (ULN)
이는 치료적 항응고제를 투여 받지 않는 자에게만 적용된다; 치료적 항응고제를 투여 받는 자는 안정적 용량을 유지해야 한다.
AST, ALT 및 알칼리성 인산분해효소  2.5  ULN. 단, 다음은 예외이다:
문서화된 간 전이가 있는 자:  AST 및/또는 ALT  5  ULN
문서화된 간 또는 골 전이가 있는 자:  알칼리성 인산분해효소  5  ULN.
혈청 빌리루빈  1.25  ULN
알려진 길버트 질환이 있고 혈청 빌리루빈 수준  3  ULN인 자는 등록될 수 있다.
혈청 크레아티닌  1.5  ULN 
•	가임기 여성의 경우, 일관되고 정확하게 사용 시 실패율이 낮은 (연간 < 1%) 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용하고 atezolizumab의 최종 투여 후 5개월 및/또는 bevacizumab 또는 paclitaxel의 최종 투여 후 6개월 (그 중 더 늦은 기간) 동안 사용을 지속할 것에 동의 (시험대상자 및/또는 파트너가). 그러한 방법에는 다음이 포함된다:  항상 살정제를 함유하고 있는 다른 추가적인 차단 방법과 함께 배란 억제와 관계가 있는 복합 (에스트로겐 및 프로게스테론 함유) 호르몬 피임약, 프로게스테론 단독 호르몬 피임약, 자궁내 장치 (IUD): 자궁내 호르몬 방출 시스템 (IUS), 양측 난관 폐쇄, 정관절제술을 받은 파트너 (이 파트너가 전체 임상시험 기간 동안 유일한 파트너임을 이해) 및 성적 금욕.
•	가임기 여성 파트너가 있는 남성 시험대상자의 경우, 일관되고 정확하게 사용 시 실패율이 낮은 [연간 < 1%] 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용하고 bevacizumab, carboplatin 또는 paclitaxel의 최종 투여 후 6개월 동안 사용을 지속할 것에 동의 (시험대상자 및/또는 파트너가).  남성 시험대상자는 이 임상시험 동안 및 bevacizumab, carboplatin 또는 paclitaxel의 최종 투여 후 적어도 6개월 동안 정자를 기증해서는 안 된다.
•	경구 피임약은 임상시험용 의약품과의 잠재적인 상호작용 때문에 항상 추가 피임 방법과 병행해야 한다.  이 임상시험과 관련된 남성 시험대상자에게 가임기 파트너가 있는 경우 동일한 규칙이 유효한다. 남성 시험대상자는 항상 콘돔을 사용해야 한다.
•	폐경 후 (12개월간 비 요법-유발성 무월경) 또는 수술적으로 불임이 아닌 여성은 임상시험용 의약품 개시 전 14일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 반드시 음성이어야 한다.

아래 기준 중 어느 것에든 해당되는 자는 임상시험 참여에서 제외된다.
암-특이적 제외
•	스크리닝 및 이전의 방사선적 평가 중에 CT 또는 자기 공명 영상 (MRI) 평가로 측정하여 활동성이거나 치료되지 않은 증상성 CNS 전이
•	수술 및/또는 방사선으로 명확하게 치료되지 않은 척수 압박 또는 무작위 배정 전 > 2주 동안 질병이 임상적으로 안정적이라는 증거 없이 이전에 진단되고 치료를 받은 척수 압박
•	연수막 질환
•	조절되지 않는 종양-관련 통증
진통제를 요하는 자는 임상시험 참여 시에 안정적 요법을 유지해야 한다.
완화적 방사선요법이 듣는 증상성 병변 (예: 골 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 무작위 배정 전에 치료해야 한다. 시험대상자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 한다.  필요한 최소 회복 기간은 없다.
추가 성장이 기능적 결함이나 난치성 통증을 유발할 가능성이 있는 무증상성 전이성 병변 (예: 현재로서는 척수 압박과 관련이 없는 경막외 전이)은 무작위 배정 전에 적절하다면 국소구역 요법을 고려해야 한다.
•	조절되지 않는 흉막 삼출, 심낭 삼출 또는 반복적인 배액 절차를 요하는 복수 (월 1회 또는 더 자주)
유치 카테터 (예: PleurX®)를 단 환자는 허용된다.
•	조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증 (이온화 칼슘 > 1.5 mmol/L 또는 Ca > 12 mg/dL) 
무작위 배정 전에 denosumab을 투여 중인 자는 임상시험 동안 bisphosphonate를 대신 투여 받을 의사가 있고 적합해야 한다.
•	전이 또는 사망의 위험이 거의 없으며 (예: 예상 5-년 OS  90%) 완치 결과가 예상되는 치료를 받은 경우 (예: 적절하게 치료된 자궁경부 상피내암종, 기저 또는 편평세포 피부암, 완치 목적으로 외과적 치료를 받은 국소 전립선암, 완치 목적으로 외과적 치료를 받은 유관 상피내암종)를 제외하고, 무작위 배정 전 5년 이내에 NSCLC 이외의 악성종양

일반적인 의학적 제외
•	임신, 수유 중이거나 또는 임상시험 중에 임신할 계획이 있는 여성
•	키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 중증의 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민 반응의 과거력
•	중국 햄스터 난소 세포에서 생산된 생물학적 치료제 또는 atezolizumab 제제의 어느 성분에든 과민증 또는 알레르기가 알려진 경우
•	중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랑-바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염 또는 사구체신염을 포함하지만 이에 국한되지 않는 자가면역 질환의 과거력
안정적 용량으로 갑상선 대체 호르몬을 받고 있는 자가면역-관련 갑상선기능저하증의 과거력이 있는 자는 이 임상시험에 적합하다.
안정적 용량으로 인슐린 요법을 받고 있는 조절되는 제1형 당뇨병인 자는 이 임상시험에 적합하다.
피부과적 증상만 있는 습진, 건선, 만성 단순태선 또는 백반증 환자 (예를 들어, 건선성 관절염이 있는 환자는 제외)는 다음 조건을 충족할 경우에 허용된다: 
발진은 반드시 체표면적 (BSA)의 10% 미만이어야 한다.
질병이 베이스라인에서 잘 조절되고 저함량 국소 스테로이드만을 필요로 하는 경우. 
이전 12개월 이내에 기저 상태의 급성 악화가 없음 (PUVA [psoralen + 자외선 A 조사], methotrexate, 레티노이드, 생물제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 고함량 또는 경구 스테로이드를 요하지 않음)
•	특발성 폐 섬유증, 기질화 폐렴 (예: 폐쇄성 세기관지염), 약물-유발성 간질성 폐렴, 특발성 간질성 폐렴의 과거력, 또는 스크리닝 흉부 CT 스캔 상에 활동성 간질성 폐렴의 증거
방사선 조사영역 내 방사선 간질성 폐렴의 과거력 (섬유증)은 허용된다.
•	HIV 검사 양성
모든 시험대상자는 임상시험에 선정되기 전에 HIV에 대한 검사를 받는다; HIV 검사 양성인 자는 임상시험에서 제외된다.
•	활동성 B형 간염 (만성 또는 급성; 스크리닝에서 B형 간염 표면 항원 [HBsAg] 검사에서 양성인 것으로 정의) 또는 C형 간염이 있는 자
과거 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염이 있었거나 HBV 감염이 해소된 (B형 간염 핵 항체 [HBcAb]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의) 자는 HBV DNA 음성인 경우에만 적합하다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 항체에 양성인 자는 HCV RNA에 대한 PCR이 음성인 경우에만 적합하다.
•	활동성 결핵
•	감염의 합병증으로 인한 입원, 세균혈증 또는 중증 폐렴을 포함하여 (이에 국한되지 않음), 무작위 배정 전 4주 이내에 중증 감염
•	무작위 배정 전 4주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제를 투여 받은 경우
예방적 항생제 (예: 요로 감염을 예방하거나 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여 받는 자는 적합하다.
•	뉴욕심장협회 심장 질환 (Class II 이상)과 같은 유의한 심혈관 질환, 무작위 배정 전 3개월 이내에 심근 경색 또는 뇌혈관 사고, 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증
관상동맥 질환, 상기 기준을 충족하지 않는 울혈성 심부전 또는 좌심실 박출률 < 50%가 알려진 자는 적절하다면 심장전문의와 상의하여 치료 의사가 판단하기에 최적화된 안정적인 의학 요법을 받아야 한다.
•	무작위 배정 전 28일 이내에 진단용이 아닌 주요 외과적 시술을 받았거나 또는 임상시험 과정 중에 주요 외과적 시술이 필요할 것으로 예상되는 경우
•	이전의 동종 골수 이식 또는 고형 장기 이식
•	무작위 배정 전 4주 이내에 약독화 생백신을 투여했거나 또는 임상시험 중에 그러한 약독화 생백신이 필요할 것으로 예상되는 경우
•	시험약의 사용이 금기이거나 또는 결과의 해석에 영향을 줄 수 있거나 치료 합병증으로 인해 시험자를 고위험에 처하게 하는 질환이나 상태인 것으로 합리적으로 의심되는 다른 모든 질환, 대사성 기능장애, 신체 검사 소견 또는 임상검사실 소견
•	임상시험 절차의 이해, 준수 및/또는 순응 능력을 방해하는 질병이나 상태가 있는 자

약물과 관련된 제외 기준
•	임상시험용 의약품의 개시 전 3주 이내에, 호르몬 요법을 포함하여 승인된 모든 항암 요법; 다음 예외가 허용된다:
무작위 배정으로부터  7일 전에 중단된, NSCLC 치료를 위해 승인을 받은 TKI; 이전 TKI 중단 후 베이스라인 스캔을 반드시 획득해야 한다.
•	무작위 배정 전 28일 이내에 치료 목적으로 다른 시험약을 투여하는 경우
•	CD137 작용제 또는 면역 관문 차단 요법, 항 PD-1 및 항 PD-L1 치료 항체로 이전에 치료를 받은 경우
이전의 항 CTLA-4 치료를 받은 자는 다음 요건이 충족되면 등록될 수 있다:
무작위 배정으로부터 적어도 6주 전에 항-CTLA-4의 최종 투여
항-CTLA-4로 인한 중증 면역-매개 유해 효과 (국립암연구소 이상반응 공통 용어 기준 [NCI CTCAE] 3 및 4등급)의 과거력이 없음
•	무작위 배정 전 4주 또는 해당 약의 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 전신 면역자극제 (IFN, IL-2를 포함하지만 이에 국한되지 않음)로 치료를 받은 경우
암 백신을 이용한 이전 치료는 허용된다.
•	무작위 배정 전 2주 이내에 전신 면역억제제 (코르티코스테로이드, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide 및 항-종양괴사인자 [anti-TNF] 제제를 포함하지만 이에 국한되지 않음)로 치료를 받은 경우
급성, 저용량 (≤10 mg 경구 prednisone 또는 등가), 전신 면역억제 약물을 투여 받은 자는 임상시험에 등록될 수 있다.
만성 폐쇄성 폐질환에 대한 코르티코스테로이드 (≤ 10 mg 경구 prednisone 또는 등가), 기립성 저혈압 시험대상자에 대한 미네랄코르티코이드 (예: fludrocortisone) 및 부신피질 부전증에 대한 저용량 보충적 코르티코스테로이드의 사용은 허용된다.

Bevacizumab과 관련된 제외
•	적절하게 조절되지 않는 고혈압 (수축기 혈압  150 mmHg 및/또는 이완기 혈압  100 mmHg로 정의)
이러한 파라미터에 도달하기 위한 항고혈압 요법은 허용 가능하다.
•	고혈압성 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 이전 과거력
•	무작위 배정 전 6개월 이내에 유의한 혈관 질환 (예: 수술적 복원을 요하는 대동맥류 또는 최근의 말초동맥 혈전증)
•	무작위 배정 전 1개월 이내에 객혈 (에피소드 당 1/2 티스푼의 선홍색 혈액)의 과거력
•	출혈 체질 또는 응고병증의 증거 (치료적 항응고제 없이)
•	현재 또는 최근에 (무작위 배정으로부터 10일 이내) 아스피린 (325 mg/day)을 사용하거나 또는 dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel 및 clostazol로 치료 받은 경우
•	무작위 배정 전  2주 동안 안정적이지 않은, 치료 목적의 전용량 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제의 현재 사용
전용량 경구 또는 비경구 항응고제의 사용은 INR 또는 aPTT가 치료 한계 이내 (등록 시험기관의 의학적 표준에 따라)이고 대상자가 무작위 배정 전 적어도 2주 동안 안정적 용량의 항응고제를 유지한 경우에 한하여 허용된다.
정맥 접근 장치를 개존하기 위한 예방적 항응고제는 해당 제제의 활성으로 인해 무작위 배정 전 14일 이내에 INR  1.5  ULN이고 aPTT가 정상 한계 이내라면 허용된다.
저분자량 헤파린 (즉, enoxaparin 40 mg/day)의 예방적 사용은 허용된다.
•	Bevacizumab의 최초 투여 전 7일 이내에, 혈관 접근 장치의 삽입을 제외하고, 중심부 생검 또는 기타 소수술 절차
•	무작위 배정 전 6개월 이내에 복부 또는 기관식도 누공 또는 위장관 천공의 과거력
•	위장관 폐쇄의 임상적 증후가 있거나 또는 일상적인 비경구 수화, 비경구 영양 또는 경관 급식이 필요한 경우
•	천자 또는 최근의 외과적 시술로 설명되지 않는 복강내 유리 공기의 증거
•	중대한, 치유되지 않은 상처, 활성 궤양 또는 치료되지 않은 골절
•	소변 딥스틱 또는 24-시간 소변 수집에서 단백질 > 1.0 g에 의해 입증된, 단백뇨
베이스라인에서 딥스틱 요검사 상에 단백질  2인 모든 자는 반드시 24-시간 소변 수집을 실시해야 하며 24시간 내에 단백질  1 g을 나타내야 한다.
•	Bevacizumab의 어느 성분에든 민감성이 알려진 경우
•	영상에서 흉부 대혈관으로 명백한 종양 침윤이 보인다
•	영상에서 폐 병변의 명백한 공동화가 보인다

화학요법과 관련된 제외
•	백금-함유 화합물 또는 만니톨에 대한 중증 알레르기 반응의 과거력이 알려진 경우
•	Paclitaxel, cisplatin, carboplatin, pemetrexed의 어느 성분에든 민감성이 알려진 경우.
•	NCI CTCAE v5.0에 의해 정의된  2등급 말초 신경병증 (paclitaxel, cisplatin)
•	Cremophor® EL 함유 제품 (예: 주사 농축액을 위한 cyclosporine 및 주사 농축액을 위한 teniposide)에 대한 중증 과민 반응의 과거력이 알려진 경우
•	Cisplatin의 경우 CRCL  60 mL/min 또는 carboplatin의 경우  45 mL/min

무진행 생존

시험 종료 후

전체 생존, 객관적 반응률, 반응기간

시험 종료 후