목적 : 본 임상시험은 메트포르민과 인슐린의 2제요법으로 혈당조절이 불충분한 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 기존 약물 유지요법 중 위약 혹은 가드렛 추가요법의 유효성 및 안전성을 비교하고자 한다.

배경 : 제 2형 당뇨병이란 혈당을 낮추어 주는 인슐린이라는 호르몬이 분비는 되나 그 양이 부족하거나 각 조직에서 인슐린에 대한 저항성이 합쳐져서 발생한다. 당뇨병 치료단계는 식이／운동요법단계, 경구용 약제단계, 병합요법 또는 인슐린단계가 있으며 당뇨병의 상태에 따라 적절한 치료를 받는다. 

경구 혈당 강하제의 경우 작용기전에 따라 여러 종류로 나누어지는데 크게 인슐린 분비를 촉진시키는 약제(설포닐 우레아제-장시간형, 메글리티나이드계-단시간형), 당의 흡수나 생성을 억제하는 약(알파 글루코시다제 저해제, 비구아나이드계), 인슐린에 대한 저항성을 개선시키는 약(글리타존 계), 인체 고유의 혈당조절 시스템을 강화해주는 기존 치료제와 차별성을 갖고 있는 약제(DPP-4 저해제) 등으로 구분할 수 있으며, 인슐린제제는 효과 발현 시간, 원료 성분, 함량 및 순도에 따라 다양한 종류가 있다.

대한당뇨병학회의 당뇨병관리 약물치료 권고안에 초기 치료로서 단독요법이 실패한 경우 병용요법을 실시하도록 되어있다. 이에 본 임상시험에서는 인슐린과 메트포르민 2제 병합 요법을 하고 있으나 혈당조절이 불충분한 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 가드렛정 추가 병용 투여 시 유효성과 안전성을 평가하고자 한다. 


연구 방법 : 인슐린 (basal insulin (1일 1회), pre-mixed insulin (1일 1~2회), basal bolus injection (1일 basal 1회, bolus 1~2 회) 과 메트포르민 2제 병용 요법을 8주 이상 안정적 용량으로 투여받고 있던 환자에서 run-in period를 거쳐 기존약물에 위약 또는 가드렛 추가요법에 무작위배정된다. 
-약물의 안정적 용량은 다음과 같이 정의한다. 인슐린의 경우 스크리닝 (V1) 이전 8주 동안 인슐린 종류의 변경 없이 1일 총량 최저 10U／day 이상 및 최고 1U／kg／day 이하이어야 하며, 스크리닝(V1) 이전 8주 동안 1일 총 평균 사용량이 ＆#61617；10% 내로 용량 조절된 경우로 정의한다, 메트포르민의 경우, 스크리닝 (V1) 이전 8주 동안 투여량의 변화가 없음으로 정의한다.
-인슐린이나 메트포르민 이외의 당뇨병약제는 스크리닝 시점 (V1)을 기준으로 최소 8주 이상 사용하지 않아야 한다.
-무작위배정 (V2)은 스크리닝 시점 (V1)의 HbA1c (＜8.5 % or ＆#61619；8.5%)에 따라 층화하여 기존 약물에 위약 혹은 가드렛 추가투여군에 1:1로 배정한다.
-무작위배정 후 시험대상자는 총 24주의 투약기간 동안 12주 간격으로 시험기관을 방문하며, 약물치료와 함께 식이／운동조절을 병행한다. 
-임상시험동안 기존의 메트포르민 용량, 인슐린 종류 및 주사 횟수 등의 용법은 변경하지 않는다.

인슐린 (basal insulin (1일 1회), pre-mixed insulin (1일 1~2회), basal bolus injection (1일 basal 1회, bolus 1~2 회) 과 메트포르민 2제 병용 요법을 8주 이상 안정적 용량으로 투여받고 있던 환자에서 위약 또는 가드렛 추가요법에 무작위배정한다

상세내용

총 24주간 1일 1회 1정씩 섭취

상세내용

총 24주간 1일 1회 1정씩 섭취

제 2형 당뇨병

①	스크리닝(V1) 당시 만 19세 이상인 제 2형 당뇨병 환자
②	체질량지수  45 kg/m2
③	스크리닝(V1) 당시 HbA1c가 7.0% 이상 10.0% 이하인 환자
④	스크리닝(V1) 시점 기준으로 이전 8주 동안 인슐린을 안정적으로 투여 받은 환자 (인슐린 종류의 변경 없이, 1일 총량 최저 10U/day 이상 및 최고 1U/kg/day 이하이어야 하며, 스크리닝(V1) 이전 8주 동안 1일 총 평균 사용량이 10% 내로 용량 조절된 경우로 정의한다).
⑤	메트포르민을 복용하는 경우 스크리닝(V1) 시점 기준으로 이전 8주 동안 용량 변경 없이 복용한 환자
⑥	본 임상시험에 참여할 것을 자발적으로 서면 동의한 자.

가드렛 정, 메트포르민 정, 그리고 인슐린의 허가사항 내 「사용상 주의사항」의 투여 금기에 해당하는 경우를 제외기준으로 한다.
①심혈관계 허탈(쇽), 급성심근경색과 패혈증과 같은 상태로부터 야기될 수 있는 신장질환이나 신기능부전(사구체 여과율 estimated GFR ＜30 mL／min／m2) 환자
②약물치료가 필요한 울혈성 심부전 환자
③이 약의 주성분(아나글립틴) 또는 다른 성분(비구아니드계 약물 포함)에 과민반응의 병력이 있는 환자
④스크리닝 시점 (V1) 기준으로 8주 이내에 DPP-4 억제제 및 다른 당뇨병 치료제(SGLT2 억제제, thiazolidinedione, GLP-1 수용체작용제, 설폰요소제, glinidie, 알파글루코시다제 등)를 사용한 환자
⑤당뇨병성케톤산증, 당뇨병성 혼수 또는 전혼수, 제1형 당뇨병 환자
⑥중증감염증, 수술전후, 중증의 외상이 있는 환자
⑦간기능 장애(AST 또는 ALT가 정상 상한치의 3배 이상), 폐경색, 중증의 폐기능장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장장애 환자
⑧임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
⑨영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전환자
⑩폐경색, 중증의 폐기능장애 환자
⑪인슐린 또는 인슐린제제의 첨가제에 대해 과민반응 있는 환자
⑫그 외 시험자가 임상시험 대상자로 부적절하다고 판단한 환자

기저치 대비 24주 투여 후의 HbA1c 변화량

12주, 24주

24주 투여 후의 HbA1c <7.0 %인 시험대상자들의 분율

12주, 24주

24주 투여 후의 HbA1c <6.5 %인 시험대상자들의 분율

12주, 24주

24주 투여 후의 공복혈당 및 기저치 대비 공복혈당 변화량

12주, 24주

24주 투여 후의 4 points SMBG(Self Monitoring Blood Glucose)및 기저치 대비 4 points  SMBG(Self Monitoring Blood Glucose)변화

12주, 24주

24주 투여 후의 기저치 대비 일평균 인슐린 용량 변화

24주

24주 투여 후의 total cholesterol, triglyceride, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol 값 및 기저치 대비 각 항목의 변화량

24주

기저치 대비 12주 투여 후의 HbA1c 변화량 (12주 투여 후의 HbA1c – 기저 HbA1c)

12주

12주 투여 후의 공복혈당 및 기저치 대비 공복혈당 변화량

12주

12주 투여 후의 4 points SMBG 및 기저치 대비 4 points SMBG 변화

12주

12주 투여 후의 기저치 대비 일평균 인슐린 용량 변화

12주

24주 투여 후의 urine albumin/Cr ratio 및 기저치 대비 urine albumin/Cr ratio 변화량

24주